MacMillan課題組JACS：醇的自由基脫氧胺化反應(yīng)構(gòu)建C(sp3)-N鍵

導(dǎo)讀

近日，2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、美國普林斯頓大學(xué)默克催化中心（Merck Center for Catalysis at Princeton University）David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種銅金屬光氧化還原策略，實(shí)現(xiàn)了醇與N-親核試劑的開殼脫氧偶聯(lián)，構(gòu)建了C(sp3)-N鍵。利用此策略可以實(shí)現(xiàn)具有高價(jià)值的藥物的合成，而這利用傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)過程通常難以實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)首先經(jīng)歷了氮雜環(huán)卡賓(NHC)介導(dǎo)的醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基自由基，隨后通過銅催化的C-N偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，該反應(yīng)對一系列醇和N-親核試劑均具有良好的兼容性。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

諾獎(jiǎng)得主最新Nature：“鐵催化+光氧化還原催化”協(xié)同助力全新的卡賓化學(xué)

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

碳氮鍵廣泛存在于藥物、農(nóng)用化學(xué)品、天然產(chǎn)物和功能材料中。在FDA批準(zhǔn)的小分子藥物中超過80%含有至少一個(gè)氮原子，并且在藥物發(fā)現(xiàn)階段18%的合成轉(zhuǎn)化涉及C-N鍵的構(gòu)建。過去二十年來，C(sp2)-N鍵的構(gòu)建取得了巨大進(jìn)展，這主要?dú)w功于強(qiáng)大的過渡金屬催化策略的發(fā)展，如Buchwald-Hartwig偶聯(lián), Ullman-Goldberg偶聯(lián)和Chan-Evans-Lam偶聯(lián)反應(yīng)。盡管已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但發(fā)展一個(gè)高效、通用的合成方法來實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥相關(guān)的C(sp3)-N鍵的構(gòu)建仍然具有很大的需求（Figure 1a）。

醇是一種簡單易得且結(jié)構(gòu)多樣的天然烷基合成砌塊（Figure 1b）。其在藥物和天然產(chǎn)物中的廣泛存在為分子的直接后期官能團(tuán)化提供了機(jī)會。然而，目前利用醇作為烷基化試劑的轉(zhuǎn)化卻有待進(jìn)一步探索。由于C(sp3)-O鍵的低親電性和固有強(qiáng)度，醇必須首先轉(zhuǎn)化為更具反應(yīng)性的物種才能繼續(xù)轉(zhuǎn)化，而這些活化過程通常需要時(shí)間和多步反應(yīng)，且在純化過程中具有很大的挑戰(zhàn)性。美國普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種銅金屬光氧化還原策略，實(shí)現(xiàn)了醇與N-親核試劑的開殼脫氧偶聯(lián)，從而構(gòu)建了C(sp3)-N鍵（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此C(sp3)-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的可能機(jī)理如Figure 2所示：首先，醇1與N-芳基苯并噁唑鹽2在溫和堿性條件下反應(yīng)，生成NHC -醇加合物3。在可見光(450 nm)光激發(fā)下，[Ir(Fmppy)2(dtpy)][PF6]配合物4 形成了長壽命的三線態(tài)激發(fā)態(tài)(τ = 1.2 μs)。這種光激發(fā)的*Ir(III) 5 (E1/2red [*IrIII/IrII] = +0.94 V)很容易被NHC-醇加合物3通過單電子轉(zhuǎn)移(SET) (E1/2 = 1.0 V)淬滅，產(chǎn)生還原的Ir(II)物種 6和自由基陽離子加合物。該自由基陽離子中的次甲基C-H鍵可以被化學(xué)計(jì)量的堿去質(zhì)子化，生成α-氧自由基7。接下來，7經(jīng)歷C-O鍵的β-斷裂，得到無反應(yīng)性的氨基甲酸酯副產(chǎn)物和游離的烷基自由基8。此外，N-親核試劑9與醋酸銅(II)和化學(xué)計(jì)量的堿反應(yīng)生成Cu(II)氨基配合物10。配合物10以接近擴(kuò)散速率捕獲游離的烷基自由基8，并生成假定的Cu(III)烷基中間體11。高價(jià)銅配合物11經(jīng)過還原消除產(chǎn)生C(sp3)-N偶聯(lián)產(chǎn)物12和低價(jià)銅(I)物種13。最后，兩個(gè)催化循環(huán)通過外源化學(xué)量氧化劑與還原的銥催化劑6 (E1/2red [IrIII/IrII] = -1.50 V)和銅催化劑13反應(yīng)進(jìn)行循環(huán)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用7-氮雜吲哚和4-四氫吡喃醇作為模板底物對此轉(zhuǎn)化進(jìn)行了探索，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使用7-氮雜吲哚 (0.10 mmol, 1.0 equiv), 4-四氫吡喃醇 (2.0 equiv), NHC (2.0 equiv), 吡啶 (2.0 equiv)反應(yīng)10分鐘，隨后加入MesIO (2.5 equiv), BTMG (3.0 equiv), Cu(OAc)2 (20 mol%), dOMePhen (23 mol%), [Ir(Fmppy)2(dtbpy)][PF6] (1 mol%)在PhF/MeCN (7:3, 89 nm)中, 450 nm 光照下，24 oC反應(yīng)4小時(shí)可以以81%的核磁產(chǎn)率得到相應(yīng)的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物（entry 1）。此外，當(dāng)將此轉(zhuǎn)化放大至0.5 mmol規(guī)模時(shí)，仍可以以62%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，在沒光催化劑、銅鹽、堿以及光引發(fā)的條件下均不能得到產(chǎn)物（entries 2-5）。當(dāng)不使用配體或氧化劑以及降低醇的用量為1當(dāng)量時(shí)產(chǎn)率均有所降低（entries 6-8）。這些結(jié)果與推測的反應(yīng)機(jī)理相一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察。首先，作者對18類不同的藥物相關(guān)氮親核試劑的兼容性進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，包括吲哚（14, 70%; 15, 71%）、氮雜吲哚（16-18, 61-81%）、吡咯（19, 62%）、咔唑（20，77%）、氮雜咔唑（21, 65%）、咪唑（22，53%）、苯并咪唑（23，61%）、吡唑（24, 72%; 25, 74%）、吲唑（26-28, 68-78%）、氮雜吲唑（29, 63%; 30, 61%）、三唑（31, 67%; 32, 57%）、酰胺（33-35, 60-74%）、苯胺（36, 79%; 37, 77%）、亞胺（38，69%）、氨基甲酸酯（39，79%）等均可兼容。此外，此轉(zhuǎn)化對一系列生物活性分子同樣具有良好的兼容性，如Skelaxin (40, 61%), procaine (41, 42%)和Carvedilol (42, 42%)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對醇的兼容性進(jìn)行了考察（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列伯醇和仲醇均具有良好的兼容性，以36-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物43-60。值得注意的是，利用此策略還可以實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用于抗癌和抗病毒治療的非天然核苷的合成，以63-78%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物61-65，進(jìn)一步證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種有效的合成策略實(shí)現(xiàn)了銅金屬氧化還原催化N-親核試劑與簡單醇的烷基化反應(yīng)。此轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍，包括含氮雜環(huán)、苯胺、酰胺、伯醇和仲醇、二醇、單糖和復(fù)雜的藥物分子等均可兼容。鑒于C(sp3)-N鍵在生物活性分子中的重要性，預(yù)計(jì)該反應(yīng)將在藥物化學(xué)界得到廣泛的應(yīng)用。

文獻(xiàn)詳情：

Free-Radical Deoxygenative Amination of Alcohols via Copper Metallaphotoredox Catalysis.

William P. Carson II,Artem V. Tsymbal, Robert W.

Pipal, Grant A. Edwards, Joseph R. Martinelli, Albert Cabré, David W. C. MacMillan.

J. Am. Chem. Soc., 2024,