慢乙肝患者，抗病毒治療真能降低肝癌風(fēng)險嗎？

這是 達醫(yī)曉護 的第 4972 篇文章

方醫(yī)生出門診的時候，常常有慢性肝病患者擔(dān)心地問“醫(yī)生，我會不會得肝癌?。俊?。梁先生就是其中的一位。

梁先生30多歲，是人工智能領(lǐng)域的一位青年才俊，自幼因為母嬰垂直傳播的緣故感染了乙肝。因為患有乙肝的緣故，梁先生在求學(xué)和工作中曾經(jīng)經(jīng)歷了諸多的困擾，加上工作壓力，梁先生有明顯的焦慮心理。這一天，梁先生來就診，也問了方醫(yī)生同樣的問題，“我會不會得肝癌？”

方醫(yī)生笑了笑，安慰梁先生說：“雖然感染乙肝病毒是患肝癌的高危人群，但是得肝癌的患者畢竟是少數(shù)，一般80%以上的肝癌都是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的，你又沒有肝硬化，病毒一直控制得很好，肝功能也持續(xù)正常。肝癌發(fā)生風(fēng)險非常低的，不必那么擔(dān)心?！?/p>

梁先生緊繃的面容稍微松弛了一些，“說實話，患了乙肝后我們最擔(dān)心的事就是發(fā)生肝癌?！比缓?，梁先生問了一系列有關(guān)肝癌發(fā)生的問題。那天上午下暴雨，肝病特診門診的病人比較少，方醫(yī)生的時間比較充裕，于是耐心細致地解答了梁先生的各種疑問。

下面，方醫(yī)生整理了關(guān)于肝癌方面患者關(guān)注的常見問題的最新研究進展，向各位患者朋友進行科普。

1、發(fā)生肝癌的患者數(shù)量多嗎？

2022年，全球肝癌的新發(fā)人數(shù)為86.5萬，死亡人數(shù)為75.8萬。我國肝癌的新發(fā)人數(shù)為36.8萬，死亡人數(shù)為31.7萬，均占全球近一半。中國92.05%的肝癌由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，中國HBV相關(guān)肝癌發(fā)病數(shù)占全球總數(shù)的69%，2006 - 2030年中國HBV感染者的肝癌年發(fā)病數(shù)呈上升趨勢，從2006年的23.5萬例上升至2030年的32.6萬例。

2、肝癌的發(fā)生風(fēng)險因素有哪些？

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》中明確肝癌發(fā)生的風(fēng)險因素有：年齡> 40 歲、男性、肝硬化、有肝癌家族史、乙型肝炎病毒（HBV ）高水平復(fù)制、飲酒、吸煙、合并糖尿病、肥胖、接觸黃曲霉毒素等。

國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局主持制定和頒布的中國《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》中明確的肝癌高危人群主要包括：具有HBV和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染、過度飲酒、脂肪變性肝病或代謝功能障礙相關(guān)性肝病、飲食中黃曲毒素B1的暴露、其他各種原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性。

相比于無慢性肝炎病毒感染且無肝癌家族史的人群（Turati F, et al. Hepatology, 2012, May;55(5):1416-25），無慢性肝炎病毒感染但是有肝癌家族史的人群肝癌發(fā)生達2.94倍；有慢性肝炎病毒感染但是無肝癌家族史的人群肝癌發(fā)生達38.19倍；有慢性肝炎病毒感染且有肝癌家族史的人群肝癌發(fā)生率達72.48倍。家族性肝癌的平均發(fā)病年齡為48.5 ± 13歲，散發(fā)性肝癌的平均發(fā)病年齡為62 ± 11歲（P = 0.005）。在家族內(nèi)，隨代數(shù)下傳有發(fā)病年齡逐漸提前的現(xiàn)象（Chan AO, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 19(4): 401-406）。

慢性乙肝患者的肝癌相對風(fēng)險是正常人群的14 - 223倍，慢性HBV感染者發(fā)生肝硬化和/或肝癌的終生風(fēng)險為15% - 40%。

3、慢乙肝患者，抗病毒治療可以降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險嗎？

根據(jù)文獻報道，未經(jīng)抗病毒治療的慢乙肝患者5年累計肝癌的發(fā)生率為11.3%-17%，未經(jīng)抗病毒治療的乙肝肝硬化患者5年肝癌累計發(fā)生率為14.9%-38%。根據(jù)已發(fā)表的研究結(jié)果表明，慢乙肝患者經(jīng)口服的核苷（酸）類（NAs）治療，5年肝癌累積發(fā)生率依然在7%以上，未獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者肝癌發(fā)生風(fēng)險甚至更高，可達18.8%。接受抗病毒治療可降低慢乙肝患者肝癌風(fēng)險40% - 60%（Lin CL, Kao JH. Clin Mol Hepatol, 2023）。

臺灣長庚紀念醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)聚乙二醇干擾素（PEG IFNα）治療較NAs可顯著降低90%的肝癌發(fā)生風(fēng)險；PEG IFNα治療后患者5年累積肝癌發(fā)生風(fēng)險低于1%（Liang KH, et al. J Infect Dis, 2016, 213(6): 966-974）。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的研究也發(fā)現(xiàn)，采用基于干擾素（IFNα）治療的5年肝癌發(fā)生率均顯著低于NAs治療的患者（Ren P, et al. Expert Opin Biol Ther, 2018, 18(10): 1085-1094）。

由張文宏教授牽頭的全國多中心大型前瞻性的綠洲項目，觀察干擾素治療慢性HBV感染患者肝癌發(fā)生的階段性研究結(jié)果：該研究共納入24,946例患者，其中17,210例接受基于PEG IFNα的治療，7,736例接受NAs治療。在分析時間點，共有6,978名患者完成了48周以上的隨訪。28例患者在18個月內(nèi)發(fā)生肝癌。PEG IFNα組的累積肝癌發(fā)生率顯著低于NAs組。通過統(tǒng)計分析匹配包括年齡、肝硬化狀態(tài)和基線表面抗原（HBsAg）水平在內(nèi)的變量后，兩組間的差異仍然顯著，與NAs治療相比，PEG IFNα可進一步降低85%的肝癌發(fā)生風(fēng)險。在1944例肝硬化患者（其中PEG IFNα組920例、NAs組1024例）中，144周內(nèi)有8例患者發(fā)生肝癌。144周PEG IFNα組的累積肝癌發(fā)生率低于NAs組（0.14%對 1.05%）。在基線肝癌高風(fēng)險的患者（總共1748例，其中PEG IFNα組857例、NAs組891例）中，48周內(nèi)共13人發(fā)生肝癌（PEG IFNα組3人，NAs組10人），PEG IFNα組48周累計肝癌發(fā)生率顯著低于NAs組（0.429%對1.428%）。

4、臨床治愈，獲得乙肝表面抗原清除會減少肝癌的發(fā)生嗎？

一項薈萃分析顯示：獲得HBsAg清除的患者肝癌發(fā)生率顯著低于HBsAg陽性的患者（Song A, et al. J Viral Hepat, 2021, 28(4): 601-612）。HBsAg清除后合并肝癌發(fā)生率為1.88%；在基線無肝硬化的患者中，肝癌發(fā)生率降至0.76%。

納入中國香港2000年1月1日至2020年12月31日期間獲得HBsAg清除的慢乙肝患者，共9769例，中位隨訪4.6年，1.1%（106例）的患者進展為肝癌。獲得HBsAg清除后的前7年和7年后的平均每年肝癌累積發(fā)生率分別為0.20%和0.19%，趨勢沒有顯著變化，但總的累積發(fā)生率仍處于較低水平（Yip TC, et al. J Hepatol, 2022）。在9086例獲得HBsAg清除的患者中，1.6%（147例）在中位3.7年時發(fā)生肝癌。在無肝硬化患者中，50歲前獲得HBsAg清除的患者肝癌發(fā)生率與普通人群無顯著差異；與普通人群相比，肝癌發(fā)生率隨著獲得HBsAg清除年齡的增加而增加。

納入獲得自發(fā)HBsAg清除的亞洲慢乙肝患者，前瞻性隨訪中位持續(xù)時間為12.7年。HBsAg清除時的中位年齡為51.6歲。在HBsAg清除時年齡≥50歲的患者中，HBsAg清除前肝纖維化程度低的患者，肝癌發(fā)生風(fēng)險降低（Mak LYL, et al. EASL2022, Abstracts）。

中國臺灣研究：納入接受NAs治療獲得病毒學(xué)抑制的慢乙肝肝硬化患者和獲得HBsAg清除的慢乙肝肝硬化患者。多因素分析表明，年齡和HBsAg清除是慢乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌的兩個獨立預(yù)測因素。HBsAg清除組與NAs組肝硬化患者的肝癌年發(fā)生率分別為1.16% vs. 2.43%，8年肝癌累積發(fā)生率為8% vs. 16%（P = 0.0282）?；€匹配后發(fā)現(xiàn)，HBsAg清除組的肝癌年發(fā)生率顯著低于NAs組（0.46% 對3.2%）（Jeng RW-J, et al. EASL2022. Abstracts ）。

Paradise研究發(fā)現(xiàn)：PEG IFNα聯(lián)合治療組48周HBsAg清除率顯著優(yōu)于NAs單藥組，肝癌中高風(fēng)險慢乙肝患者經(jīng)PEG IFNα聯(lián)合治療，96周累積肝癌發(fā)生率為0%（ Jiang SW, et al. Antiviral Res, 2024: 105892）。

5、抗病毒治療降低肝癌發(fā)生的可能機制是什么？

肝癌發(fā)生的直接機制：乙肝病毒DNA整合到人體的基因組中、基因組不穩(wěn)定性、引入突變基因、乙肝病毒蛋白持續(xù)表達、調(diào)控基因表達，激活癌變等相關(guān)信號通路，調(diào)控多種生物學(xué)過程，如增殖、凋亡、DNA損傷修復(fù)、線粒體功能等。間接機制：肝臟慢性炎癥，細胞持續(xù)壞死-再生。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管所有患者的血清HBV DNA均檢測不到，但在NAs治療10年后仍可檢測到HBV DNA在人體基因組中的整合。10年NAs抗病毒治療，患者肝內(nèi)的HBV整合事件數(shù)仍處于高位，或能解釋NAs治療可降低肝癌發(fā)生風(fēng)險但作用有限（Chow N, et al. Clin Infect Dis, 2023, 76(3): e801-e809；Varghese N, et al. Cancers (Basel), 2024, 16(4)）。

以NAs為主的抗病毒治療能夠從源頭上抑制HBV復(fù)制、減少DNA的產(chǎn)生和整合事件的發(fā)生；而PEG IFNα不僅可以抑制病毒復(fù)制，其對患者的免疫調(diào)節(jié)作用還能夠通過激活HBV特異性免疫細胞抑制甚至清除既存的攜帶整合DNA片段的肝細胞。PEG IFNα與NAs聯(lián)用，可以在阻止新整合事件發(fā)生的同時，使已有整合克隆的數(shù)量和大小減少，肝癌發(fā)生風(fēng)險進一步下降（周召, 等. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(01): 31-36）。

目前，我國乙肝相關(guān)肝癌的疾病負擔(dān)仍然嚴重，因此積極的乙肝防治措施尤為重要。乙肝表面抗原清除可將慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險最低化，且越早獲得臨床治愈，肝癌的發(fā)生風(fēng)險越低。口服抗病毒藥物治療可降低約50%的肝癌發(fā)生風(fēng)險，干擾素治療可進一步降低約90%的肝癌發(fā)生風(fēng)險?；?干擾素的治療策略可能為慢乙肝患者提供雙重獲益：臨床治愈 + 預(yù)防肝癌。

《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》明確：慢乙肝治療的目標(biāo)是最大限度地長期抑制乙肝病毒復(fù)制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，延長其生存時間。對于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。

英文簡寫說明：HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；IFNα，干擾素α；PEG IFNα，聚乙二醇干擾素α；HBsAg，乙肝表面抗原；NAs，核苷（酸）類口服抗病毒藥物

作者：深圳市第三人民醫(yī)院

肝炎肝硬化科

王方 主任醫(yī)師