科學島團隊發(fā)現(xiàn)新型PI3Kγδ雙重抑制劑

近日，中國科學院合肥物質院健康所劉青松藥學團隊研發(fā)出一種新型PI3Kγ/δ雙重抑制劑IHMT-PI3K-315，該研究成果發(fā)表于藥物化學國際期刊Journal of Medicinal Chemistry。

PI3Kγ/δ信號通路在腫瘤微環(huán)境的形成和維持中發(fā)揮重要作用，它調控免疫抑制和激活之間的關鍵轉換。在腫瘤微環(huán)境中抑制PI3Kγ使腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制轉變?yōu)槊庖呒せ睿瑥亩鼓[瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)正?；I3Kδ通過調節(jié)免疫細胞功能來增強機體的免疫能力，抑制PI3Kδ可以減少腫瘤浸潤性Treg細胞的數(shù)量，增強腫瘤浸潤性T細胞的細胞殺傷功能。因此，同時抑制這兩種激酶來重塑腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤免疫治療的一種新策略。

在本研究中，科研人員使用優(yōu)勢片段雜交組合的藥物設計方法，通過構-效關系研究獲得一種新型小分子PI3Kγ/δ雙重抑制劑IHMT-PI3K-315。體外實驗結果顯示，該化合物在分子水平和細胞水平對PI3Kγ/δ激酶顯示出高活性和高選擇性。此外，IHMT-PI3K-315能夠以劑量依賴性的方式將M2型巨噬細胞轉變?yōu)镸1型巨噬細胞，使腫瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)趨向激活狀態(tài)。在體內實驗中，該化合物表現(xiàn)出良好的藥代動力學性質，并且在小鼠模型上有效地抑制腫瘤生長，特別是與免疫檢查點抑制劑PD-1抗體聯(lián)合使用時具有顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。進一步研究表明，IHMT-PI3K-315通過招募和激活CD8+ T細胞來抑制腫瘤生長。綜上，本研究為腫瘤免疫治療小分子藥物的開發(fā)提供了新的候選藥物。

IHMT-PI3K-315（化合物20e）在MC38小鼠模型上的體內藥效研究

(A) 腫瘤抑制率；（B）腫瘤組織CD8 IHC染色的統(tǒng)計學分析