世界首例基因編輯豬肝臟移入人體，異種移植的路還有多遠(yuǎn)？

9個(gè)小時(shí)手術(shù)，14個(gè)科室保障，在西安，一顆基因編輯豬肝臟被成功移植到人體內(nèi)。

竇科峰院士、陶開(kāi)山主任等主刀手術(shù) 圖源：西京醫(yī)院官方微信公眾號(hào)

3 月 14 日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院（下文簡(jiǎn)稱“西京醫(yī)院”）通過(guò)官微公布，該院團(tuán)隊(duì)成功將一只多基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。術(shù)后96小時(shí)，移植的基因編輯豬肝臟未見(jiàn)超急性排斥反應(yīng)。經(jīng)科技查新，此次移植國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)同類報(bào)道，屬世界首例。

看似天方夜譚的異種器官移植，正逐步走向臨床。那么異種移植的進(jìn)展如何？等待器官移植的患者，未來(lái)有可能定制“動(dòng)物器官”嗎？

11年探索，拿下異種器官移植領(lǐng)域的“圣杯”

一顆經(jīng)過(guò)基因編輯的豬肝臟被植入人體。

3月10日，中國(guó)科學(xué)院院士、西京醫(yī)院肝膽外科教授竇科峰，西京醫(yī)院肝膽外科主任陶開(kāi)山帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，成功將一只多基因編輯豬全肝以輔助方式，移植到一位腦死亡患者體內(nèi)，實(shí)施了保留移植患者自身肝臟的輔助性肝移植，模擬了臨床肝衰患者的替代支持治療過(guò)程。

手術(shù)示意圖 圖源：西京醫(yī)院官方微信公眾號(hào)

手術(shù)當(dāng)日，西京醫(yī)院麻醉科、外科手術(shù)室、心血管外科等14個(gè)科室共同為手術(shù)保駕護(hù)航。公開(kāi)消息顯示，術(shù)中B超顯示移植肝灌注良好，移植的基因編輯豬肝臟恢復(fù)血流后即刻分泌膽汁，未見(jiàn)超急性排斥反應(yīng)，整個(gè)手術(shù)歷時(shí)約9小時(shí)順利結(jié)束。

手術(shù)情況圖 圖源：西京醫(yī)院官方微信公眾號(hào)

中國(guó)科學(xué)院院士、西京醫(yī)院肝膽外科教授竇科峰在接受媒體采訪時(shí)稱，在目前觀察的96小時(shí)內(nèi)，移植的基因編輯豬肝臟在人體內(nèi)能夠發(fā)揮生理功能，正常分泌膽汁，說(shuō)明有可能替代人類肝臟。

截至目前，全球只有兩例豬肝臟到人體的移植嘗試。今年1月，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院成功完成首例基因編輯豬肝體外灌注。而西京醫(yī)院則首次實(shí)現(xiàn)了豬肝臟輔助移植入人體。

當(dāng)前，心臟、肝臟、腎臟3大器官，是國(guó)際上主流的異種大器官移植研究對(duì)象，但不同異種器官移植的緊迫性、實(shí)施難度不盡相同。而相對(duì)于腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結(jié)構(gòu)和生理功能更為復(fù)雜。因此，基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發(fā)揮功能，異種肝臟移植技術(shù)的難度和科學(xué)意義更大。

在醫(yī)學(xué)界，有觀點(diǎn)表示，異種肝移植可被視為器官移植中的“圣杯”。

陶開(kāi)山主任、楊詔旭副教授等游離、灌注、獲取供肝 圖源：西京醫(yī)院官方微信公眾號(hào)

從“2013年亞洲首例轉(zhuǎn)基因豬—藏酋猴異種異位部分肝移植獲得成功”再到“2024基因編輯豬—腦死亡受者肝移”，在異種器官移植路上，西京醫(yī)院的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已探索11年。

“該項(xiàng)研究的順利開(kāi)展，是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進(jìn)的關(guān)鍵一步，為下一步的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐?！备]科峰在接受媒體采訪中說(shuō)道。

異種移植的首選，為何是豬？

異種器官移植的推動(dòng)，最大原因是，器官捐獻(xiàn)供體的短缺。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，目前全世界每年約200萬(wàn)人需要器官移植，但全球平均器官供需比不足 1：20。以我國(guó)為例，每年約有30萬(wàn)末期器官功能衰竭患者需要移植，但以此為基數(shù)有機(jī)會(huì)獲得器官移植的“幸運(yùn)者”卻不多。

器官的緊缺，迫使醫(yī)學(xué)界將目光投向其他物種。

提起異種器官移植，大多人可能會(huì)首先想到與我們親緣關(guān)系最近的黑猩猩，看似和人類不一樣的豬，為什么成為異種器官移植的首選？

用于異種器官移植的基因編輯巴馬小型豬 圖源：受訪者提供

“其實(shí)，豬的器官大小和生理生化與人相似，且多胎、生長(zhǎng)快，被認(rèn)為是異種器官來(lái)源的首選動(dòng)物?！背啥贾锌茒W格生物創(chuàng)始人潘登科教授向潮新聞?dòng)浾呓忉尩?，他的團(tuán)隊(duì)培育了此次的移植用豬。

移植用豬和普通豬有何區(qū)別？潘登科表示，為了解決生物安全問(wèn)題，這些基因改造豬一出生就要被送進(jìn)超潔凈豬舍，斷奶接受人工飼養(yǎng)。

“異種器官移植，面臨著最大的問(wèn)題即排斥反應(yīng)。我們利用基因編輯技術(shù)將豬細(xì)胞表面的抗原基因敲除，通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)轉(zhuǎn)入人的免疫調(diào)節(jié)基因，降低人的免疫系統(tǒng)對(duì)豬器官的排斥程度?！迸说强蒲a(bǔ)充說(shuō)道，本次移植用豬進(jìn)行了6種基因的編輯，包括敲除了3種會(huì)引起人“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原，轉(zhuǎn)入了2種“人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白”和1種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”。

異種器官移植的成就和隱憂

對(duì)于異種器官移植，人類很早就開(kāi)始探索，并做了大膽嘗試。

早在上世紀(jì)60年代，已有科研人員嘗試將黑猩猩的腎臟移植到人類患者體內(nèi)，接受了移植的患者最長(zhǎng)只存活了9個(gè)月。

患者David Bennett（右） 圖源：馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)

2021年起，全球范圍內(nèi)，醫(yī)學(xué)界已接連進(jìn)行了豬心臟、豬腎臟的人體移植實(shí)驗(yàn)。2022年初美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報(bào)道，有團(tuán)隊(duì)將全球首例基因編輯豬心臟成功移植到1位患有終末期心臟病患者的體內(nèi)，引起了全世界的廣泛關(guān)注。雖然好消息沒(méi)有持續(xù)太久，術(shù)后60天，該57歲男性患者不幸身亡，但該項(xiàng)研究也邁出了異種器官移植走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵一步。

目前，國(guó)內(nèi)的異種器官移植的研究也發(fā)展迅猛。

除了此次西京醫(yī)院“基因編輯豬—腦死亡受者肝移”，此前，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)明了豬胰島移植臨床安全保障成套技術(shù)，并應(yīng)用于臨床，實(shí)現(xiàn)了全球異種移植從實(shí)驗(yàn)到臨床的關(guān)鍵突破。

技術(shù)的突破，并不意味著人們對(duì)異種器官移植發(fā)展的擔(dān)憂會(huì)被掃除。從另一個(gè)物種體中獲取組織和器官，難免會(huì)引起人們對(duì)倫理問(wèn)題的擔(dān)憂。

這是2018年3月28日在廣州九龍實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基地拍攝的“亨廷頓舞蹈病”基因敲入豬 圖源：新華社發(fā)（中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院供圖）

2022年4月，中國(guó)器官移植發(fā)展基金發(fā)布了《中國(guó)人體異種器官移植臨床試驗(yàn)專家共識(shí)》，明確對(duì)于異種器官移植，應(yīng)本著“鼓勵(lì)研究、審慎發(fā)展”的態(tài)度，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，謹(jǐn)慎推進(jìn)臨床研究，清醒認(rèn)知還有很多問(wèn)題需要解決。2022年9月科技部開(kāi)展了加強(qiáng)異種器官移植的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目的專家調(diào)研及產(chǎn)業(yè)方向研討。

據(jù)介紹，西京醫(yī)院此次實(shí)施方案先后通過(guò)學(xué)術(shù)委員會(huì)、倫理委員會(huì)、器官移植委員會(huì)和動(dòng)物委員會(huì)論證，嚴(yán)格按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定逐項(xiàng)進(jìn)行。

潘登科表示，他們從事研究將近20年，此次成果是萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步，未來(lái)的工作還很多，希望有更多人能夠加入進(jìn)來(lái)。