帶你一起認(rèn)識(shí)家族性地中海熱

作者：薛 媛 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

審核：鄧江紅 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 主任醫(yī)師

【病情回顧】

小帥（化名）今年17歲，自2歲半起反復(fù)發(fā)熱，體溫最高可達(dá)40℃，持續(xù)數(shù)小時(shí)后體溫自行降至正常，隔24～48小時(shí)后再次發(fā)熱，每次發(fā)熱持續(xù)數(shù)日至數(shù)周，發(fā)熱時(shí)伴全身大關(guān)節(jié)疼痛、皮疹，多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎”，相繼使用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑（腫瘤壞死因子α抑制劑）及中藥等治療，仍反復(fù)發(fā)熱。近日患兒再次出現(xiàn)高熱，查血白細(xì)胞26×109/L，以中性粒細(xì)胞為主，行心臟彩超提示心包積液，胸部CT提示少量胸腔積液，自身抗體譜檢查提示抗核抗體（ANA）1：80陽性，抗抗可溶性抗原（ENA）譜陰性，先后予廣譜抗生素、甲強(qiáng)龍、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子抑制劑治療，患兒發(fā)熱仍無緩解，遂完善自身炎癥性疾病相關(guān)基因檢測，結(jié)果提示MEFV基因存在一個(gè)雜合錯(cuò)義突變，該突變與家族性地中海熱相關(guān)，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，診斷為家族性地中海熱。

正可謂：

自幼反復(fù)高熱不退，嚴(yán)重癥狀令人生畏

多種藥物沒有反饋，基因檢測確定點(diǎn)位

圖1 FMF患者下肢丹毒樣皮疹（版權(quán)圖片 不授權(quán)轉(zhuǎn)載）

【疾病介紹】

家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF)也稱家族性陣發(fā)性多漿膜炎(familial paroxysmal polyserosis)，是一種常染色體隱性遺傳病，本病1947年最早被報(bào)道，1992年第一次確認(rèn)FMF的致病基因MEFV位于染色體16p13.3，是目前研究時(shí)間最長的自身炎癥性疾病。該基因編碼一個(gè)由781個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)產(chǎn)物被稱為“pyrin”，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥反應(yīng)。并發(fā)現(xiàn)該基因有3種突變類型，85%的攜帶者染色體中發(fā)現(xiàn)了這3種突變中的一種，基因突變導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)于1997年9月報(bào)告后，一度成為在耶路撒冷舉行的FMF國際會(huì)議的亮點(diǎn)。

本病主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的發(fā)熱和漿膜炎，部分患者首發(fā)表現(xiàn)可為淀粉樣變。約20%的患者2歲前首次發(fā)病，90%在20歲前發(fā)病，目前我國尚缺乏大量的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。

【臨床特征】

本病分為2種不同亞型，兩型之間的臨床表現(xiàn)存在差異。

（1）1型家族性地中海熱：本型以反復(fù)發(fā)作性炎性及漿膜炎為特征，常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、漿膜炎等。①周期性反復(fù)發(fā)熱：劇烈運(yùn)動(dòng)、寒冷、感染等可誘發(fā)，常持續(xù)1～3天后自行緩解；②腹痛：常在24～48小時(shí)后自行緩解；③關(guān)節(jié)腫痛：常累及下肢大關(guān)節(jié)，如髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)；④皮疹：典型皮疹為丹毒樣紅斑，常累及下肢；⑤胸膜炎、心包炎等。

圖2 FMF患者下肢丹毒樣皮疹（版權(quán)圖片 不授權(quán)轉(zhuǎn)載）

（2）2型家族性地中海熱：本型患者常以淀粉樣變起病，可表現(xiàn)為持續(xù)大量的蛋白尿、心肌損傷、肝功能損害等，活檢及基因檢測有助于明確診斷。

【診斷】

目前成人應(yīng)用最普遍的標(biāo)準(zhǔn)是Tel Hashomer標(biāo)準(zhǔn)，即滿足以下2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或者1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。

主要標(biāo)準(zhǔn)包括反復(fù)發(fā)熱伴漿膜炎、繼發(fā)性淀粉樣變和秋水仙堿治療有效。

次要標(biāo)準(zhǔn)為單純反復(fù)發(fā)熱、丹毒樣紅斑和家族性地中海熱的家族史。

Yalqinkaya等提出并驗(yàn)證了適用于兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)：發(fā)熱(腋下溫度＞38℃，持續(xù)6～72小時(shí)，發(fā)作3次以上)、腹痛、咽痛或滑膜炎(以上表現(xiàn)均應(yīng)持續(xù)6～72小時(shí)，發(fā)作3次以上)及家族性地中海熱家族史。

基因檢測可以確定與發(fā)生家族性地中海熱相關(guān)的突變基因的存在，但目前僅70%～80%的家族性地中海熱患兒被發(fā)現(xiàn)存在基因突變，因此，臨床醫(yī)生的判斷對(duì)避免誤診、漏診至關(guān)重要。

圖3 版權(quán)圖片 不授權(quán)轉(zhuǎn)載

【診斷鑒別】

家族性地中海熱需要與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、急腹癥、IgG4相關(guān)疾病等疾病相鑒別。

【治療】

秋水仙堿是家族性地中海熱的一線用藥，使用劑量需根據(jù)患者的發(fā)熱頻率及病情程度決定；沙利度胺、柳氮磺吡啶、白介素-1受體拮抗劑及腫瘤壞死因子α抑制劑為二線用藥，非甾體類抗炎藥可作為發(fā)熱和抗炎時(shí)的輔助用藥。如不能耐受秋水仙堿的不良反應(yīng)或?qū)η锼蓧A抵抗（即治療后反應(yīng)不佳），可使用白介素-1受體拮抗劑，如卡那單抗、阿那白滯素、列洛西普。需注意，糖皮質(zhì)激素對(duì)改善本病癥狀及預(yù)后無明顯作用。

【預(yù)后】

患者可因反復(fù)的炎癥發(fā)作導(dǎo)致腸道梗阻、輸卵管不通（并發(fā)不孕）等，遠(yuǎn)期的淀粉樣變性可導(dǎo)致慢性腎衰、心肌損害等。秋水仙堿及新的抗炎癥藥物的推廣使用已使家族性地中海熱的預(yù)后較過去有了較大改觀。確診后，患兒必須終生服藥，正規(guī)治療可使發(fā)作減少60%左右，但仍有5%～10%的患者治療無效。及時(shí)確診、早期治療對(duì)改善患者預(yù)后極為重要。

參考文獻(xiàn)

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