生命的開端：發(fā)現(xiàn)受精的分子“鎖與鑰匙”

生命的開端：發(fā)現(xiàn)受精的分子“鎖與鑰匙”

受精，是我們都非常熟悉的概念，它是有性生殖的基礎(chǔ)。為了使受精發(fā)生，精子和卵子必須相互識(shí)別、結(jié)合和融合。盡管已知有幾種蛋白質(zhì)在脊椎動(dòng)物的這一過程中起著至關(guān)重要的作用，但科學(xué)家對其中的分子機(jī)制仍然知之甚少。

2024年10月17日，在一項(xiàng)新發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的研究中，一個(gè)國際研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能工具AlphaFold-Multimer，發(fā)現(xiàn)了一種新的、能促進(jìn)精子和卵子之間的首次分子連接的蛋白質(zhì)復(fù)合物。這一發(fā)現(xiàn)或許有望帶來篩查不孕癥的新方法。

那么，這個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合物是什么呢？科學(xué)家又是如何發(fā)現(xiàn)它的呢？讓我們從精子和卵子開始說起。

我們可以把精子想象成小小的游泳者，它們的目標(biāo)是抵達(dá)等待在雌性體內(nèi)的卵子。卵子會(huì)釋放化學(xué)信號(hào)，精子就根據(jù)這些信號(hào)找到它。當(dāng)精子最終到達(dá)卵子時(shí)，它們不會(huì)直接撞到卵子上。它們必須先相互識(shí)別——這是通過精子表面的特殊蛋白質(zhì)與卵子表面的蛋白質(zhì)相匹配來實(shí)現(xiàn)的。

我們可以把這個(gè)畫面想象成鑰匙和鎖，精子有鑰匙，卵子有鎖。一旦他們確認(rèn)身份，精子和卵子就準(zhǔn)備融合。它們的外層或膜開始融合在一起，來自精子和卵子遺傳物質(zhì)也會(huì)結(jié)合在一起。這種結(jié)合形成了一個(gè)新的單細(xì)胞，稱為受精卵——這是新生物體的第一個(gè)細(xì)胞。

這個(gè)過程的核心是精子和卵子表面的蛋白質(zhì)，它們調(diào)節(jié)著精子和卵子之間的相互作用。在過去的20年里，科學(xué)家已經(jīng)確定了許多對哺乳動(dòng)物的精子與卵子相互作用至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。然而，能直接顯示出在生化和結(jié)構(gòu)上的相互作用并促進(jìn)受精的，只有位于精子表面的Izumo1和位于卵子膜上的Juno。

在過去，想要弄清楚這些蛋白質(zhì)在受精過程中是如何相互作用的，是一件非常復(fù)雜的事情。通常需要大量的實(shí)驗(yàn)室工作，即耗時(shí)又非常貴。而在新的研究中，研究人員使用了人工智能來研究這些蛋白質(zhì)在分子水平上的功能，以及它們之間的相互作用。

AlphaFold，相信大家都不陌生，這是一項(xiàng)拿下了2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的人工智能工具，它可以根據(jù)單個(gè)蛋白質(zhì)的序列來預(yù)測它們的三維結(jié)構(gòu)。而在新研究中所使用的AlphaFold-Multitimer則更進(jìn)一步，它預(yù)測了不同蛋白質(zhì)如何相互作用，并形成復(fù)合物。

研究人員首先觀察了已知存在于精子表面的蛋白質(zhì)，并使用AlphaFold-Multitimer來識(shí)別受精過程中其他的潛在參與者。具體一點(diǎn)地說，他們匯集了一份預(yù)計(jì)存在于精子膜上的蛋白質(zhì)清單，并使用AlphaFold-Multitimer對其進(jìn)行生物信息學(xué)篩選，其中包含了數(shù)千項(xiàng)預(yù)測。AlphaFold-Multitimer預(yù)測了哪些蛋白質(zhì)可能與其他蛋白質(zhì)結(jié)合或相互作用，而不必在實(shí)驗(yàn)室中單獨(dú)測試每一個(gè)。

通過這一初步的篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)精子表面上的兩種已知與受精有關(guān)的蛋白質(zhì)——Izumo1和Spaca6，不僅會(huì)相互作用，而且還與第三種此前未知的蛋白質(zhì)相互作用。而這種以前從未被表征過的新蛋白質(zhì)就是Tmem81。

根據(jù)AlphaFold-Multimer的預(yù)測，這三種精子蛋白質(zhì)會(huì)結(jié)合在一起，形成一個(gè)三聚體。但問題是，AlphaFold-Multimer的預(yù)測是否正確？這就需要通過實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證了。研究人員對斑馬魚、小鼠，以及人類細(xì)胞進(jìn)行了生物實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了，Tmem81對斑馬魚和小鼠的生育能力至關(guān)重要。而且與預(yù)測的一致，Izumo1、Spaca6和Tmem81在斑馬魚的精子中會(huì)相互作用，并且在人類細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中也能相互作用。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)在斑馬魚中，這種精子三聚體會(huì)與一種名為“Bouncer”的卵子蛋白質(zhì)相互作用。我們可以將Bouncer比作一把鎖，只有擁有正確的鑰匙才能打開這把鎖所并進(jìn)入卵子，它的作用等價(jià)于哺乳動(dòng)物中的Juno。

這些發(fā)現(xiàn)不僅證實(shí)了AlphaFold-Multimer的預(yù)測，而且還證實(shí)了它存在于不同脊椎動(dòng)物群體的不同物種中。當(dāng)三聚體無法形成時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物不育。

精子三聚體是一個(gè)令科學(xué)家驚喜的發(fā)現(xiàn)。雖然卵子的“鎖”，比如Bouncer和Juno，在不同物種中會(huì)有所不同，但它們?nèi)匀粫?huì)與精子三聚體有效地相互作用。我們可以把三聚體想象成一把萬能鑰匙，它可以打開不同物種的鎖（即卵子蛋白質(zhì)）。

從進(jìn)化的角度來看，這種三聚體在脊椎動(dòng)物中是保守的。也就是說，三聚體能夠在幾百萬年的時(shí)間里，在不同脊椎動(dòng)物中幾乎保持相同。確定保守的精子三聚體及其卵子相互作用的普遍機(jī)制，是生殖生物學(xué)的重大進(jìn)展。大自然保留了重要的組成部分，同時(shí)允許其他部分發(fā)生變化，從而形成了一個(gè)強(qiáng)大而適應(yīng)性強(qiáng)的生殖系統(tǒng)。盡管生命的多樣性和物種之間存在差異，但一些基本過程保持不變，這凸顯了生命在分子水平上的統(tǒng)一性。

而在現(xiàn)實(shí)意義中，了解這些蛋白質(zhì)如何相互作用，也可以幫助科學(xué)家更好地理解不孕癥。未來，研究人員或許可以針對這些特定的蛋白質(zhì)，開發(fā)出新的生育治療方法。

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計(jì)劃扶持作品

作者：張德利

審核：陶寧 中科院生物物理研究所 副研究員

出品：中國科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司