Nat. Synth.：鐵/光催化不飽和烴的反馬氏氫-氯化和氘-氯化反應(yīng)

導(dǎo)讀

最近，美國萊斯大學(xué)（Rice University）Julian G. West課題組報(bào)道了光催化不飽和烴的反馬氏氫-氯化和氘-氯化反應(yīng)，以良好的區(qū)域選擇性和立體選擇性實(shí)現(xiàn)了不同烷基氯化物和烯基氯化物的合成。此轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍（125例）及溫和的反應(yīng)條件，且可實(shí)現(xiàn)區(qū)域發(fā)散和同位素發(fā)散合成。實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是利用豐產(chǎn)金屬鐵的配體到金屬電荷轉(zhuǎn)移光反應(yīng)活性和氧化還原活性硫醇的氫原子轉(zhuǎn)移活性。該轉(zhuǎn)化為不飽和烴的反馬加氫官能團(tuán)化提供了一種強(qiáng)有力的策略。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Synth.上，文章鏈接DOI：10.1038/s44160-024-00698-z。

（圖片來源：Nat. Synth.）

正文

烷基和烯基鹵化物是天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)用化學(xué)品和功能材料中普遍存在的骨架結(jié)構(gòu)。其廣泛應(yīng)用于學(xué)術(shù)和工業(yè)研究中的各種轉(zhuǎn)化反應(yīng)，包括自由基反應(yīng)、親核取代反應(yīng)和交叉偶聯(lián)反應(yīng)等。不飽和烴的氫-氯化反應(yīng)是有機(jī)合成中的重要基元反應(yīng)。傳統(tǒng)的酸介導(dǎo)方法以馬氏選擇性進(jìn)行，但直接獲得反馬氏氫-氯化產(chǎn)物仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。之前報(bào)道的方法受限于需要多個合成步驟，化學(xué)計(jì)量氯化物和氫化物以及光催化，從而導(dǎo)致反應(yīng)適用范圍有限，且在某些情況下區(qū)域選擇性較低。因此，發(fā)展氧化還原中性的烯烴和炔烴的反馬氏區(qū)域選擇性氫-氯化反應(yīng)具有重要意義。最近，美國萊斯大學(xué)Julian G. West課題組報(bào)道了鐵/光催化不飽和烴的反馬氏氫-氯化和氘-氯化反應(yīng)，以良好的區(qū)域選擇性實(shí)現(xiàn)了一系列烷基氯化物和烯基氯化物的合成（Fig. 1）。

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首先，作者以對酸敏感的N-丁烯基苯鄰二甲酰亞胺作為模板底物對反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)使用N-丁烯基苯鄰二甲酰亞胺(0.1 mmol, 1.0 equiv.), TMSCl (1.2 equiv.), Fe(NO3)3·9H2O (5 mol%), 4-氟苯硫酚 (15 mol%)，在CH3CN/H2O (9:1, 0.1 M)中，390 nm Kessil LED照射下室溫反應(yīng) 24 h，可以以84%的核磁產(chǎn)率，82%的分離產(chǎn)率得到氫-氯化產(chǎn)物（entry 1）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，在沒有鐵鹽、光照以及HAT試劑存在的條件下反應(yīng)基本不發(fā)生，由此表明體系中的所有反應(yīng)組分均對實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（entries 9-11）。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對烯烴氫-氯化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的烯烴均可順利參與反應(yīng)，以36-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氫-氯化產(chǎn)物2-48。其中一系列合成有用的官能團(tuán)如酯基、酮、羥基、烷氧基、醛基、硫醚、羧基、氰基、磺?；染杉嫒荨Ｖ档米⒁獾氖?，一系列藥物和天然產(chǎn)物衍生的烯烴，如ibuprofen, loxoprofen, naproxen, probenecid, flavone, nootkatone以及(?)-borneol等均可兼容。此外，與Ritter課題組所報(bào)道的OSET-驅(qū)動的方法的相比，此反應(yīng)在產(chǎn)率和選擇性上均具有較大的改進(jìn)和優(yōu)勢。

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接下來，作者又探索了烯烴的氘-氯化反應(yīng)（Fig. 3）。當(dāng)將反應(yīng)中的水換為重水時，即可實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的氘原子轉(zhuǎn)移過程，以38-74%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氘-氯化產(chǎn)物49-71。此轉(zhuǎn)化同樣具有良好的兼容性，包括藥物和天然產(chǎn)物在內(nèi)的生物活性分子均可兼容氘-氯化過程。

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在建立了烯烴的烯烴的反馬氫-氯化反應(yīng)后，作者又探索了炔烴的氫-氯化（Fig. 4）。令人高興的是，炔烴不僅具有反應(yīng)活性，還具有良好的選擇性，得到Z-氯烯烴為主要產(chǎn)物。此外，一系列不同取代的炔烴以及生物活性分子衍生的炔烴均具有良好的兼容性，以34-75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的Z-氯烯烴產(chǎn)物72-94。值得注意的是，當(dāng)在不同鐵催化劑存在下用更高負(fù)載的TMSCl進(jìn)行加氫氯化時，可以實(shí)現(xiàn)炔烴的直接二氯化，從而為鄰二氯化物的化學(xué)選擇性合成提供了新的途徑。并且包括生物活性分子衍生的炔烴在內(nèi)的底物均可兼容，以34-78%的產(chǎn)率得到二氯化產(chǎn)物95-108。同樣的，如果將體系中的水換為重水，可以實(shí)現(xiàn)炔烴的反馬氏氘-氯化，以34-56%的產(chǎn)率得到相應(yīng)炔烴的氘-氯化產(chǎn)物109-122（Fig. 5）。值得注意的是，使用這種催化劑體系還可以實(shí)現(xiàn)氘化產(chǎn)物的發(fā)散合成（123-125）。通過仔細(xì)控制反應(yīng)順序可以選擇性地合成在特定位置含有一到兩個氘原子的鄰二氯化物。

（圖片來源：Nat. Synth.）

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最后，作者進(jìn)一步探索了所發(fā)展方法的可擴(kuò)展性。將反應(yīng)放大至5.0 mmol規(guī)模（1 g底物）時，仍可以以67%的分離產(chǎn)率（0.786 g）得到相應(yīng)的伯烷基氯，由此顯示了此方法的實(shí)用性（Fig. 6a）。接下來，作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索。在烯烴氫-氯化反應(yīng)條件下，加入1當(dāng)量的自由基捕獲劑TEMPO，可以完全抑制反應(yīng)并幾乎完全回收烯烴，由此表明此轉(zhuǎn)化可能存在自由基參與的過程（Fig. 6b）。此外，作者進(jìn)行了兩種不同的自由基鐘實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了自由基途徑的存在。NTs-串聯(lián)的二烯烴可以經(jīng)歷5-exo-trig環(huán)化，以68%的產(chǎn)率得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，而環(huán)丙基取代的烯烴則通過簡單的開環(huán)轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的反馬氏氫-氯化產(chǎn)物（Fig. 6c）。這些反應(yīng)均為自由基途徑提供了證據(jù)，也表明隨后的HAT步驟比協(xié)同反馬氏氫-氯化反應(yīng)的速率要慢。為了得到此轉(zhuǎn)化的動力學(xué)信息，作者進(jìn)行了分子間動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）實(shí)驗(yàn)，得到 KIE值為2.1，表明HAT可能是該反應(yīng)的決速步驟（Fig. 6d）。

最后，作者進(jìn)行了一系列的光譜研究來進(jìn)一步探索氫-氯化體系中可能的光活性的物種。[FeCl4][NBu4]原液在乙腈中的光譜分析顯示在310和360 nm處有兩個主要的吸收峰；作者觀察到在乙腈：水（9:1）中混合硝酸鐵（III）和TMSCl可以產(chǎn)生相同的吸收峰，表明在反應(yīng)溶劑中使用這些試劑會產(chǎn)生相同的物種（Fig. 6e）。有趣的是，當(dāng)[FeCl4][NBu4]在乙腈：水（9:1）中溶解時，可能是由于氫氧化鐵的競爭性形成使得這些尖銳的吸收峰顯著下降，這表明硝酸鐵（III）和TMSCl是在混合溶液中形成該物種的最優(yōu)試劑組合。接下來，作者進(jìn)行了時間分辨紫外可見研究，以進(jìn)一步評估這些物種在光引發(fā)下產(chǎn)生氯自由基的能力。如文獻(xiàn)報(bào)道，氯自由基能夠攫取簡單烷烴底物中的C-H，產(chǎn)生瞬態(tài)烷基自由基，這些烷基自由基可以在高價的FeIIICln存在下進(jìn)行自由基配體轉(zhuǎn)移以得到氯代烷烴，從而導(dǎo)致[FeCl4]通過光解和自由基配體轉(zhuǎn)移而損耗。時間分辨實(shí)驗(yàn)表明，[FeCl4]?的電荷轉(zhuǎn)移峰逐漸衰減，且相應(yīng)的氣相色譜-質(zhì)譜檢測到了氯代環(huán)己烷（Fig. 6f）。此外，這種試劑組合可以通過水溶液中TMSCl形成氯化氫來精確控制系統(tǒng)的酸度，從而有利于硫醇HAT助催化劑的再生，實(shí)現(xiàn)高效的協(xié)同循環(huán)，同時避免過量酸產(chǎn)生的副反應(yīng)。這些結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致，并支持氯化鐵在光催化下生成氯自由基是這個催化反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。

（圖片來源：Nat. Synth.）

總結(jié)

Julian G. West課題組報(bào)道了一種通用的光催化策略，通過LMCT和HAT協(xié)同實(shí)現(xiàn)不飽和烴的反馬式氫-氯化和氘-氯化。反應(yīng)展示了125個例子，且在溫和條件下實(shí)現(xiàn)藥物或天然產(chǎn)物衍生物的后期修飾，并解決了以前使用OSET-驅(qū)動途徑的反馬式氫-氯化方法中的底物局限性，包括多取代烯烴和具有酸不穩(wěn)定官能團(tuán)底物均可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)。此外，該體系還實(shí)現(xiàn)了炔烴的反馬氏氫-氯化反應(yīng)，可以以高區(qū)域選擇性和立體選擇性實(shí)現(xiàn)Z-氯烯烴的合成。該轉(zhuǎn)化為不飽和烴的反馬加氫官能團(tuán)化提供了一種強(qiáng)有力的策略。

文獻(xiàn)詳情：

Anti-Markovnikov hydro- and deuterochlorination of unsaturated hydrocarbons using iron photocatalysis
Kang-Jie Bian, David Nemoto Jr, Ying Chen, Yen-Chu Lu, Shih-Chieh Kao, Xiao-Wei Chen, Angel A. Martí, Julian G. West.
Nat. Synth., 2025
https://doi.org/10.1038/s44160-024-00698-z.