Nature：絕！從兩個(gè)高張力物種合成雙環(huán)[2.1.1]己烷

導(dǎo)讀

近日，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合報(bào)道了在溫和條件下，通過(guò)簡(jiǎn)單操作構(gòu)建重要分子骨架雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)。該轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理涉及兩種高張力片段的非常規(guī)偶聯(lián)：即瞬時(shí)生成的環(huán)狀聯(lián)烯和雙環(huán)[1.1.0]丁烷的偶聯(lián)。該反應(yīng)是通過(guò)雙自由基途徑進(jìn)行的σ-鍵插入反應(yīng)。然而，與需要外部條件才能生成自由基物種不同的是，該反應(yīng)的活性源于反應(yīng)物本身所固有的雙自由基特性，即源于每個(gè)反應(yīng)物的嚴(yán)重幾何扭曲。此研究提供了一種獲取具有藥物發(fā)現(xiàn)價(jià)值的官能化雙環(huán)[2.1.1]己烷的途徑，揭示了如何利用反應(yīng)物的幾何扭曲來(lái)實(shí)現(xiàn)不常見(jiàn)的反應(yīng)模式。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-08745-1。

（圖片來(lái)源：Nature）

正文

新型合成方法的發(fā)展對(duì)于新藥的發(fā)現(xiàn)具有及其重要的推動(dòng)作用。特別是那些能夠高效合成芳香化合物類似物（如芳環(huán)的飽和生物電子等排體）的方法，已成為高度追捧的研究方向。這類生物電子等排體的引入通常能夠改善藥物的類藥性，并呈現(xiàn)了一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。最近，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合報(bào)道了一種構(gòu)建雙環(huán)[2.1.1]己烷骨架的新方法。其通過(guò)瞬時(shí)生成的環(huán)狀聯(lián)烯和雙環(huán)[1.1.0]丁烷這兩種高張力片段的非常規(guī)偶聯(lián)，在溫和的反應(yīng)條件下通過(guò)σ-鍵插入反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了雙環(huán)[2.1.1]己烷的構(gòu)建（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

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首先，作者考察了各反應(yīng)物的基態(tài)結(jié)構(gòu)。Fig. 2a展示了環(huán)聯(lián)烯14與簡(jiǎn)單線狀烯烴13的對(duì)比分析。將線狀烯烴單元限制在六元環(huán)中會(huì)產(chǎn)生約30 kcal/mol的張力能。此外，作者通過(guò)DFT計(jì)算對(duì)14的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了幾何優(yōu)化，并分析了其中存在的三種不同類型的幾何扭曲。在同一個(gè)化合物中同時(shí)存在這三種幾何扭曲是很罕見(jiàn)的，這使得張力環(huán)聯(lián)烯具有高度的反應(yīng)活性。Fig. 2b展示了雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCB）16中的張力和幾何扭曲。將飽和骨架限制在BCB的小而剛性的環(huán)系中，會(huì)產(chǎn)生約64 kcal/mol的高張力能。值得注意的是，盡管環(huán)聯(lián)烯的張力能低于BCB，但它們是瞬態(tài)物種，而BCB通?？梢苑蛛x得到。BCB的張力能比兩個(gè)環(huán)丙烷的張力能之和高出約10 kcal/mol。接下來(lái)，作者以環(huán)聯(lián)烯前體17和BCB 18作為模板底物對(duì)此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件進(jìn)行了考察（Fig. 2c）。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用17 (1 equiv.), 18 (3.0 equiv.), CsF (5.0 equiv.), Bu4NBr (1 equiv.), 在DME (0.2 M)中23 oC反應(yīng)16 h可以以98%的核磁產(chǎn)率得到雙環(huán)[2.1.1]己烷（BCH）產(chǎn)物19（entry 9）。

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在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者分別對(duì)BCBs（Fig. 3）和環(huán)聯(lián)烯片段（Fig. 4）的底物范圍進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，單取代和二取代的BCBs以及碳環(huán)和雜環(huán)聯(lián)烯均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以56-96%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的BCH產(chǎn)物。整體來(lái)講，F(xiàn)ig. 3和Fig. 4的結(jié)果共同展示了兩類張力化合物（瞬時(shí)生成的環(huán)聯(lián)烯和張力雙環(huán)[1.1.0]丁烷）之間的高效偶聯(lián)。值得注意的是，這些反應(yīng)僅需在室溫下進(jìn)行，且無(wú)需外部刺激（如高溫、路易斯酸、光照、自由基引發(fā)劑或單電子氧化劑/還原劑），并且在反應(yīng)過(guò)程中未發(fā)生分解或二聚現(xiàn)象。一般而言，BCB環(huán)連接處需要帶有吸電子基團(tuán)或芳香取代基，以確保反應(yīng)高效進(jìn)行。作者推測(cè)，這些取代基對(duì)于促進(jìn)BCB的C-C鍵斷裂以及通過(guò)共振穩(wěn)定生成的自由基中間體至關(guān)重要。另一方面，BCB上的烷基取代基則不耐受，這些實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的原因有待進(jìn)一步研究。此反應(yīng)具有一定的區(qū)域選擇性，能夠生成多取代的（BCH）產(chǎn)物，此類產(chǎn)物非常適合進(jìn)一步的官能團(tuán)修飾，從而為合成化學(xué)提供了一種有價(jià)值的新工具。

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最后，作者通過(guò)計(jì)算對(duì)雙自由基特性和活性進(jìn)行了分析（Fig. 5）。作者對(duì)14和21的σ-鍵插入反應(yīng)的最低能量路徑上的所有物種進(jìn)行了雙自由基特性計(jì)算（Fig. 5a）。兩種反應(yīng)物在基態(tài)下均顯示出顯著的雙自由基特性（分別為14%和6%）。這種雙自由基特性被認(rèn)為至關(guān)重要，因?yàn)樵诖朔磻?yīng)條件下，用具有較低雙自由基特性的物種替代任一反應(yīng)物均無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效的偶聯(lián)（例如，用非活化的聯(lián)烯或線性聯(lián)烯替代環(huán)狀聯(lián)烯，或用環(huán)丙烷或環(huán)丁烷替代BCB片段）。作者推測(cè)，反應(yīng)物的雙自由基特性有助于后續(xù)的低過(guò)渡態(tài)能壘，其中聯(lián)烯破壞了張力的σ-鍵。因此，早期的過(guò)渡態(tài)TS1a具有16%的雙自由基特性。隨后的雙自由基中間體71則具有100%的雙自由基特性。
為了進(jìn)一步分析TS1a的特性，作者使用CASSCF(6,6)/CASPT2/cc-pVDZ單點(diǎn)能量計(jì)算對(duì)導(dǎo)致片段偶聯(lián)的反應(yīng)第一步進(jìn)行了畸變/相互作用-活化應(yīng)變（DIAS）分析（Fig. 5b）。由于兩種反應(yīng)物均具有高度張力特性，作者發(fā)現(xiàn)形成早期過(guò)渡態(tài)TS1a所需的畸變能量極低。因此，盡管這一早期過(guò)渡態(tài)的相互作用能相對(duì)較小，但較低的畸變能量貢獻(xiàn)了整體較低的動(dòng)力學(xué)能壘（ΔE? = 1.3 kcal/mol）。與非畸變的類似物相比，兩種反應(yīng)物顯著的雙自由基特性降低了π-鍵（環(huán)狀聯(lián)烯）或σ-鍵（BCB）的鍵能。
此外，作者研究了反應(yīng)片段14和21雙自由基特性的變化，并分別考察了它們單獨(dú)及共同的變化（Fig. 5c）。與DIAS分析中觀察到的低畸變能量一致，環(huán)狀聯(lián)烯和BCB片段的雙自由基特性在過(guò)渡態(tài)TS1a之前變化較小，但在過(guò)渡態(tài)之后隨反應(yīng)進(jìn)行而迅速增加。底物中的張力誘導(dǎo)了雙自由基行為，包括由于低鍵能導(dǎo)致的低畸變能量。一旦在過(guò)渡態(tài)中出現(xiàn)了顯著的雙自由基特性，沿能量表面消除張力能并形成穩(wěn)定的雙自由基結(jié)構(gòu)將不再存在能壘。此外，作者還通過(guò)計(jì)算得到的HONO和LUNO形狀進(jìn)一步揭示了TS1a的特性。由于TS1a是一個(gè)非常早期的過(guò)渡態(tài)，BCB和環(huán)狀聯(lián)烯片段的畸變極小，TS1a的HONO在形狀上與BCB和環(huán)聯(lián)烯的雙自由基基態(tài)的HONO相似。計(jì)算得到的TS1a的LUNO顯示了中心烯碳與未取代BCB碳之間逐漸增強(qiáng)的σ-鍵特性。
為了更好地理解環(huán)狀聯(lián)烯高雙自由基特性的起源，作者通過(guò)逐步添加金字塔化、彎曲和扭轉(zhuǎn)畸變，系統(tǒng)地將線性聯(lián)烯74限制為環(huán)狀聯(lián)烯的幾何結(jié)構(gòu)（Fig. 5d）?？傮w而言，彎曲是導(dǎo)致環(huán)狀聯(lián)烯局部雙自由基特性的主要幾何畸變。對(duì)幾何畸變和雙自由基特性的這種理解有望為未來(lái)設(shè)計(jì)雙自由基反應(yīng)物提供指導(dǎo)。

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總結(jié)

Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合發(fā)展了一種由兩類張力化合物參與的片段偶聯(lián)反應(yīng)：張力環(huán)狀聯(lián)烯（約30 kcal/mol的張力能）和雙環(huán)[1.1.0]丁烷（約60 kcal/mol的張力能）。盡管兩種張力中間體之間的反應(yīng)并不常見(jiàn)，但這一新轉(zhuǎn)化反應(yīng)在無(wú)外部刺激的條件下于室溫高效進(jìn)行，這歸因于每種反應(yīng)物中存在的顯著幾何畸變。幾何畸變的具體影響體現(xiàn)在兩個(gè)方面：a）畸變導(dǎo)致每種反應(yīng)物具有少量的雙自由基特性，使其成為能夠參與非常規(guī)反應(yīng)的雙自由基體；b）反應(yīng)物的幾何畸變使得目標(biāo)σ-鍵的插入反應(yīng)具有較低的動(dòng)力學(xué)能壘，因?yàn)榉磻?yīng)物在幾何結(jié)構(gòu)上已預(yù)先向過(guò)渡態(tài)靠近。此研究提供了一種獲取官能化雙環(huán)[2.1.1]己烷的方法，且這些化合物可以作為芳環(huán)生物電子等排體在藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要價(jià)值。
文獻(xiàn)詳情：

σ-Bond insertion reactions of two strained diradicaloids.
Arismel Tena Meza, Christina A. Rivera, Huiling Shao, Andrew V. Kelleghan, K. N. Houk* & Neil K. Garg*.
Nature, 2025
DOI：10.1038/s41586-025-08745-1