地舒單抗注射液

地舒單抗注射液（Denosumab Injection） 是一種處方藥物，屬于全人源IgG2單克隆抗體藥品，由安進公司研發(fā)，主要用于治療骨巨細胞瘤、實體腫瘤的骨轉移、多發(fā)性骨髓瘤以及骨質疏松癥。地舒單抗通過皮下注射給藥，每次給藥量為60 mg或120 mg，具體劑量根據產品和具體適應癥而定。地舒單抗分子量為147 kDa，其作用機制是抑制RANKL（核因子κB受體活化因子配體），從而減少破骨細胞的形成和活性，增強骨密度并減少骨折風險。2010年首次在美國被批準使用，2020年6月在國內獲批上市，地舒單抗注射液已納入醫(yī)保。

醫(yī)學用途

規(guī)格

普羅力（Prolia）：60 mg（1.0 ml）/支（預充式注射器）

安加維（XGEVA）：120 mg（1.7 mL）/瓶

成分

普羅力（Prolia）：

活性成份：地舒單抗（RANK 配體的免疫球蛋白 G2 全人源單克隆抗體）。

輔料：冰醋酸、氫氧化鈉、山梨醇、聚山梨酯20和注射用水。

安加維（XGEVA）：

每瓶單劑量的安加維含 120 mg 地舒單抗、乙酸鹽（18 mM）、聚山梨酯20（0.01%）、山梨醇（4.6%）、注射用水（USP）和氫氧化鈉，pH為5.2。

性狀

澄清、無色至淡黃色溶液。

儲藏

于2°C-8°C冰箱內保存，請勿冷凍 。將容器放置在原紙盒包裝中，避光保存。

功能與主治

適應癥

用于骨折高風險的絕經后婦女的骨質疏松癥。

在絕經后婦女中，本品可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險。

用于骨折高風險的男性骨質疏松癥。

用于實體腫瘤骨轉移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者中骨相關事件的預防。

用于治療不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤，

包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45 kg）的青少年患者。

用量用法

• 普羅力

（1） 本品的推薦劑量為60 mg，單次皮下注射，每6個月給藥一次，注射部位為大腿、腹部或上臂部。

（2） 患者必須充分補充鈣和維生素D。

（3） 尚未確定接受骨質疏松癥抗骨吸收治療（包括地舒單抗和雙膦酸鹽）的最佳總治療時間。應基于個體患者的風險獲益比，定期評估是否需要繼續(xù)治療，尤其是接受5年及以上治療后。

（4） 腎功能損害患者不需要調整劑量。

（5） 尚未在肝功能損害患者中研究地舒單抗的安全性和有效性。

（6） 老年患者不需要調整劑量。

（7） 給藥途徑為皮下給藥，應由醫(yī)務人員實施。

（8） 在給藥前應檢查溶液。如果含有顆粒、渾濁或變色，請勿注射。本品禁止搖晃。為避免注射部位不適，應在注射前使預充式注射器達到室溫（最高25°C），并緩慢注射。請注射預充式注射器中的全部藥液。

（9） 應該按照當地有關規(guī)定處理任何未使用的藥品或廢棄物。

（10） 由于未開展相容性研究，本品禁止與其他藥品混合。

• 安加維

（1） 重要的給藥說明

安加維僅可通過皮下途徑給藥，不能通過靜脈、肌內或皮內途徑給藥。

同時需要給予鈣和維生素D以治療或預防低鈣血癥。安加維不應與雙膦酸鹽合并用藥。

（2） 實體腫瘤骨轉移和多發(fā)性骨髓瘤

安加維的推薦劑量為120 mg每4周1次，于上臂、大腿上部或腹部皮下給藥。

（3） 骨巨細胞瘤

安加維的推薦劑量為120 mg 每4周一次，治療第1個月的第8日和15日分別給予120 mg 額外給藥。于上臂、大腿上部或腹部皮下給藥。

骨巨細胞瘤患者在接受安加維治療期間，應定期評估，以確?；颊叱掷m(xù)獲益。在骨巨細胞瘤疾病狀態(tài)可被安加維控制的患者中，未評估過中斷或終止治療的影響。

（4） 準備與給藥

在給藥前目視檢查安加維是否存在顆粒物質和變色。安加維是澄清、無色至

淡黃色的溶液，可能含微量半透明至白色蛋白質顆粒。如果溶液變色或渾濁，或

溶液含大量顆?；蛲鈦眍w粒物，請勿使用。

在給藥前，從冰箱中取出安加維，并置于原包裝中恢復至室溫（最25°C/77°F）。該過程一般需要15至30分鐘。請勿使用其他任何方式加熱安加維。

使用27G（gauge）針吸出并注射西林瓶中的所有內容物。請勿重復將針頭插入藥瓶。請將一次性使用過的，或針頭插入過的藥瓶丟棄。

藥理作用

藥理

地舒單抗（Denosumab）是一種全人源IgG2單克隆抗體，它與核因子κB受體活化因子配體（Receptor Activator of NF-κB ligand， RANKL）結合，并競爭性抑制RANKL與其受體核因子κB受體活化因子（Receptor Activator of NF-κB， RANK）的結合。可溶性RANKL是一種三聚體，并且是腫瘤壞死因子（TNF）家族配體的成員。

每個RANKL三聚體能結合并使多達3個受體寡聚化。當與RANK結合時，RANKL使來自造血干細胞的破骨細胞分化增強，并激活同時延長成熟破骨細胞的存活。RANKL被抑制可以阻止前破骨細胞的分化并促進其凋亡，破骨細胞的主要功能為促進骨吸收。地舒單抗高度親和地結合RANKL，阻斷 RANKL/RANK 相互作用，抑制破骨細胞形成、功能和存活，從而減少骨吸收，增加骨皮質和骨小梁的骨量和強度。3

地舒單抗抑制由破骨細胞介導的骨破壞，并在多發(fā)性骨髓瘤、溶骨性骨病和腫瘤骨轉移中快速且長期地抑制骨轉換。骨巨細胞瘤由表達 RANKL 的基質細胞及表達 RANK 受體的破骨細胞樣巨細胞組成，RANK 受體信號傳導可引起骨質溶解和腫瘤生長。地舒單抗能夠阻斷 RANKL 激活破骨細胞、破骨細胞前體和破骨細胞樣巨細胞表面的受體 RANK，抑制腫瘤細胞生長。4

毒理

• 重復給藥毒性

在12個月的試驗中，30至48月齡的食蟹猴（相當于人類青少年）每4周接受一次地舒單抗1、10、50 mg/kg的皮下注射。在10和50 mg/kg劑量下，觀察到的藥物相關性變化包括骨骺生長板增大、軟骨破裂降低，以及破骨細胞和成骨細胞數量減少。50 mg/kg的劑量未對雄性動物的生育力產生明顯影響。所有劑量組動物均出現(xiàn)高比例的陽性抗藥抗體，導致藥物清除率增加和藥理活性下降，但未發(fā)現(xiàn)免疫復合物沉積。試驗NOAEL值為50 mg/kg，相當于人體推薦劑量的25倍。

• 生殖毒性

雌性食蟹猴在交配前兩個月至交配后20天期間，每周接受一次地舒單抗最高12.5 mg/kg的連續(xù)皮下注射（相當于人體推薦劑量的6.5倍），未影響其生育能力。妊娠20至50天期間，每周一次的2.5、5、12.5 mg/kg劑量注射未引起母體毒性、發(fā)育毒性或致畸影響。然而，妊娠20天至分娩期間，每月一次的50 mg/kg劑量注射（相當于人體推薦劑量的25倍）導致流產、死胎和產后死亡率升高，幼仔生長緩慢，出現(xiàn)多種骨骼和淋巴結異常。幼仔從出生到1月齡內體內檢測到的地舒單抗?jié)舛葹槟阁w的22%至621%。到6月齡，骨骼強度和骨質恢復正常，牙齒萌出未受影響，但仍有牙齒發(fā)育不良和髓外造血問題。淋巴結異常持續(xù)，分娩前后對母體的影響較小，產后14天內母體乳汁中可檢測到地舒單抗，乳汁/血清比為0.48%。母體乳腺發(fā)育正常，但未充分評估對雌性幼仔的發(fā)育和泌乳的影響。試驗未確定胎仔的NOAEL值。

藥代動力學

吸收

皮下注射1.0 mg/kg 劑量（大約相當于批準劑量60 mg）后，基于AUC的暴露量為相同劑量水平靜脈給藥時的78%。皮下注射60 mg 劑量后，在第10天（范圍2-28天）達到最大血清地舒單抗?jié)舛龋–max），Cmax為6 μg/ml（范圍 1-17 μg/ml）。

在接受每4周1次120 mg地舒單抗的初診多發(fā)性骨髓瘤患者中，地舒單抗?jié)舛仍诘?月時達到穩(wěn)態(tài)。在骨巨細胞瘤患者中120 mg每4周1次皮下給藥并在治療第1個月的第8日和第15日額外給予120 mg后，第8日、第15日以及第1次給藥1個月后的平均（±標準差）血清谷濃度分別為19.0 （±24.1）、31.6 （±27.3）和36.4 （±20.6） mcg/mL。開始治療3個月后達到穩(wěn)態(tài)，平均血清谷濃度為23.4 （±12.1） mcg/mL。

生物轉化

地舒單抗僅由氨基酸和碳水化合物組成，為天然免疫球蛋白。循環(huán)中的地舒單抗通過網狀內皮系統(tǒng)清除3，經腎臟過濾和排泄的量極小6。預計地舒單抗的代謝和清除與免疫球蛋白的清除途徑相同，可降解為小肽和單個氨基酸。

清除

在達到Cmax后，血清水平在3個月（范圍：1.5-4.5個月）內逐漸下降，半衰期為26天（范圍：6-52 天）。53%患者在給藥后6個月時無法檢測到地舒單抗。

60 mg 每6個月一次、多次給藥后，未觀察到地舒單抗的累積或藥代動力學特征隨時間推移的變化。地舒單抗結合抗體的產生對地舒單抗的藥代動力學無影響，且男性與女性之間的藥代動力學相似。年齡（28至87歲）、人種和疾病狀態(tài)未顯示對地舒單抗的藥代動力學有顯著影響。

基于AUC和Cmax，觀察到了體重越大則暴露量越小的趨勢。但基于骨轉換標志物和BMD升高藥效學作用在較寬的體重范圍內是一致的，該趨勢被認為無臨床重要意義。

線性/非線性

在劑量低于60 mg時地舒單抗的藥代動力學呈非線性、劑量依賴性。劑量或濃度越高，清除率越低，但在更高劑量下地舒單抗暴露量呈大致的劑量比例性升高。5

臨床數據

絕經后骨質疏松癥

NCT00089791

在試驗NCT00089791中評估了地舒單抗治療女性絕經后骨質疏松癥的有效性和安全性。該研究納入了7808名60-90歲女性骨質疏松癥患者，準入標準為髖部或脊柱的骨密度（BMD）T值小于-2.5；排除標準為髖部或脊柱的骨密度T值小于-4.0，入院時脊柱X光檢查發(fā)現(xiàn)任何嚴重或超過兩個中度椎體骨折的患者。

試驗完成時間：2008-06-17

|| || NCT00089791試驗數據

結果：地舒單抗治療女性絕經后骨質疏松癥可降低新發(fā)脊椎骨折、非脊椎骨折及髖部骨折發(fā)生率。

NCT02014467

在試驗NCT02014467中評估了地舒單抗對中國絕經后骨質疏松且骨折風險較高的女性的療效和安全性。研究設計12個月的雙盲治療期，符合條件的受試者按3:1（350:116年）的比例隨機接受雙盲地舒單抗（60 mg）或安慰劑。每6個月給藥一次共計1年，所有受試者每天口服元素鈣（至少 600 mg）和維生素D（至少400 IU）。

第6個月時，地舒單抗顯著提高所有檢測的臨床部位的BMD：腰椎3.77%、全髖5.22%、股骨頸2.77%、股骨大轉子2.76%。第12月時，腰椎5.22%、全髖3.03%、股骨頸2.77%、股骨大轉子3.88%。顯著提高腰椎、全髖、股骨頸和股骨大轉子的BMD（p < 0.0001年）。

試驗完成時間：2015-08

男性骨質疏松癥

試驗NCT00980174在242名年齡31至84歲的男性中研究了地舒單抗每6個月給藥一次共計1年的有效性和安全性。將eGFR<30 mL/min/1.73 m2 的受試者被排除在研究之外。所有受試男性每天補充鈣（至少1000 mg）和維生素D（至少800 IU）。

主要有效性變量為BMD的百分比變化，未評估骨折有效性。第12個月時，相對于安慰劑，地舒單抗顯著提高所有檢測的臨床部位的BMD：腰椎4.8%、

全髖2.0%、股骨頸2.2%、髖部轉子2.3%、橈骨遠端1/3處0.9%（所有 p < 0.05）。1年時，相對于基線，地舒單抗提高了94.7%男性受試者的腰椎BMD。6個月時顯著提高腰椎、全髖、股骨頸和髖部轉子的BMD（p < 0.0001年）。

試驗完成時間：2012-05-23

實體腫瘤骨轉移

通過三個全球性的隨機（1:1）、雙盲、活性對照的非劣效性試驗，證實了地舒單抗（安加維）在預防實體腫瘤骨轉移患者骨相關事件方面的安全性和有效性。在這些試驗中，患者隨機分組，一組每4周接受120 mg地舒單抗皮下注射，另一組每4周接受4 mg唑來膦酸靜脈注射（根據腎功能調整劑量）。排除了肌酐清除率低于30 mL/min的患者。主要研究目標是驗證與唑來膦酸相比，在發(fā)生首次骨相關事件（SRE）的時間上地舒單抗的非劣效性。支持性研究指標包括地舒單抗在延長首次及后續(xù)SRE發(fā)生時間上的優(yōu)效性；只有當主要指標在統(tǒng)計上顯著時，才會考慮這些支持性指標。SRE定義為病理性骨折、骨放療、骨手術或脊髓壓迫等情況。

1. 試驗NCT00321464招募了2046例晚期乳腺癌合并骨轉移的患者。隨機分組按是否有既往SRE史、隨機分組前6周內是否接受化療、是否有既往口服雙膦酸鹽治療和地區(qū)（日本或其他國家）進行了分層。40%的患者既往曾發(fā)生SRE，40%的患者在隨機分組前 6 周內接受了化療，5%接受了口服雙膦酸鹽治療，7%是從日本招募的患者。中位年齡為57歲，80%的患者為白人，99%的患者為女性。地舒單抗給藥劑數的中位數為18劑，唑來膦酸為17劑。

2. 試驗NCT00330759招募了1776例除乳腺癌和去勢抵抗性前列腺癌以外的實體腫瘤伴骨轉移和多發(fā)性骨髓瘤成人患者。隨機分組按是否有既往SRE、隨機分組時是否接受全身性抗癌治療和腫瘤類型（非小細胞肺癌、骨髓瘤或其他）進行了分層。87%的患者隨機分組時正在接受全身性抗癌治療，52%既往曾發(fā)生SRE，64%的患者為男性，87%為白人，中位年齡為60歲。共有40%的患者患有非小細胞肺癌，10%患有多發(fā)性骨髓瘤，9%患有腎細胞癌，6%患有小細胞肺癌。其他腫瘤類型各占招募人群的少于5%。地舒單抗和唑來膦酸的給藥劑數的中位數均為7劑。

3. 試驗NCT00321620招募了1901例去勢抵抗性前列腺癌合并骨轉移患者。隨機分組按既往SRE、PSA水平（低于10 ng/mL或10 ng/mL或更高）以及隨機分組前6周內是否接受化療進行了分層。26%的患者既往曾發(fā)生SRE，15%的患者PSA水平低于10 ng/mL，14%的患者在隨機分組前6周內接受了化療。中位年齡為71歲，86%的患者為白人。地舒單抗給藥劑數的中位數為13劑，唑來膦酸為11劑。

在乳腺癌或去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）伴骨轉移患者中，安加維與唑來膦酸相比延遲了隨機后至首次SRE時間（圖表3）。在其他實體腫瘤骨轉移或多發(fā)性骨髓瘤溶骨性病變患者中，在延遲隨機后至首次SRE時間方面，安加維非劣于唑來膦酸。在所有3項試驗中，組間的總生存期和無進展生存期相似。

|| || 地舒單抗與唑來膦酸相比的有效性結果

a CRPC=去勢抵抗性前列腺癌。

b NR=未達到。

c 僅當試驗內證實地舒單抗非劣于唑來膦酸時才進行優(yōu)效性檢驗。

d 隨機分組后的所有骨事件；新發(fā)事件定義為前1項事件≥21天后發(fā)生的事件。

e 給出了校正P值。

多發(fā)性骨髓瘤

在研究NCT01345019中評估了地舒單抗（安加維）用于多發(fā)性骨髓瘤初診患者預防骨骼相關事件的療效，該研究是一項全球性的旨在比較地舒單抗與唑來膦酸的隨機（1:1）、雙盲、活性對照的非劣效性試驗。在該試驗中，患者隨機接受每4周1次皮下注射120 mg地舒單抗或每4周1次靜脈注射4 mg唑來膦酸（按照腎功能調整給藥劑量）。肌酐清除率低于30 mL/min的患者被排除參加該試驗。在該試驗中，主要療效結局指標是至首次骨相關事件（SRE）的時間方面的非劣效性。其他療效結局指標是至首次SRE的時間、至首次和隨后SRE的時間以及總體生存率方面的優(yōu)效性。SRE定義為以下任何一種：病理性骨折、骨放療、骨手術或脊髓壓迫。

該研究招募了1718名伴有骨病變的多發(fā)性骨髓瘤初診患者。隨機分層因素包括是否有SRE既往史、在一線治療中正在使用/計劃使用抗骨髓瘤藥物（基于新治療或非新治療[新治療包括硼替佐米、來那度胺或沙利度胺]）、是否計劃進行自體PBSC移植、診斷時分期（國際分期系統(tǒng)I或II或III）和是否位于日本地區(qū)。在研究入組時，96％的患者正在接受或計劃接受基于新治療的一線抗骨髓瘤治療，55％的患者計劃進行自體PBSC移植，61％的患者既往曾發(fā)生SRE，32％的患者為ISS I期，38％的患者為ISS II期，29％的患者為ISS III期，2％的患者在日本入組。中位年齡為63歲，82％的患者為白人，46％的患者為女性。使用的劑量中位數為地舒單抗16劑和唑來膦酸15劑。

地舒單抗在延緩隨機分組后第一次SRE的時間方面非劣于唑來膦酸（HR =

0.98，95％CI，0.85-1.14）。地舒單抗和唑來膦酸治療組間的總生存率（OS）結果相當，風險比為0.90（95％CI：0.70，1.16）。

|| || 地舒單抗與唑來膦酸相比的有效性結果

骨巨細胞瘤

2項試驗（NCT00680992和NCT00396279）證實了地舒單抗（安加維）用于成人或骨骼成熟的青少年骨巨細胞瘤患者治療的安全性和有效性；這兩項研究招募了組織學確診的具有可測量病灶的骨巨細胞瘤患者，且腫瘤為復發(fā)性，或無法切除，或計劃的手術切除很可能會造成嚴重功能障礙?；颊呓邮芰?20 mg地舒單抗每4周一次皮下給藥，并在治療第1個周期第8日和第15日接受了額外給藥。研究期間接受了手術的患者，在術后繼續(xù)接受了6劑安加維治療。

試驗NCT00396279是一項單臂的藥效學概念驗證試驗，在37例患有無法切除的或復發(fā)性骨巨細胞瘤成人患者中開展。患者入選標準包括組織學確診的骨巨細胞瘤以及研究入組前28天內通過計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）獲得了可測量疾病的證據。該試驗招募的患者在基線以及地舒單抗治療期間每個季度接受骨巨細胞瘤CT或MRI評價。

試驗NCT00680992是一項平行隊列、概念驗證和安全性試驗，在282例患有組織學確診的骨巨細胞瘤且有可測量活性疾病證據的成人或骨骼成熟青少年患者中開展。該試驗招募了10例年齡13–17歲的患者。患者進入3個隊列之一：隊列1招募了170例患有手術無法挽救疾病的患者（例如骶骨或脊柱部位疾病或肺轉移）；隊列2招募了101例患可手術但研究者認為計劃的手術很有可能導致嚴重功能障礙（例如關節(jié)切除、截肢或半骨盆切除術）的患者；隊列3招募了11例既往曾參與試驗NCT00396279的患者。在治療醫(yī)師決定的時間間隔期，患者接受疾病狀態(tài)影像學評估。

獨立審查委員會評價了上述試驗中招募并治療的187例基線和至少1個基線后影像學評估可用的患者的客觀緩解（試驗NCT00396279招募的37例患者中27例，NCT00680992隊列1和2招募的270例患者中160例）。主要有效性結局指標為根據修訂的實體腫瘤緩解評估標準（RECIST 1.1）確定的客觀緩解率。

總客觀緩解率（RECIST 1.1）為25%（95% CI: 19， 32）。所有緩解均為部分緩解。估計的中位至緩解時間為3個月。在47例達到客觀緩解的患者中，中位隨訪時間為20個月（范圍：2至44個月），51%（24/47）緩解持續(xù)時間至少為 8 個月。3 例患者在達到客觀進展后發(fā)生了疾病進展。

風險與禁忌

不良反應

地諾單抗的常見不良反應包括背痛、皮疹、關節(jié)痛、腹瀉、惡心嘔吐和頭痛等16。根據系統(tǒng)器官分類 （SOC），不良反應包括：

|| ||