Nat. Synth.：釕催化雙環(huán)[1.1.0]丁烷的雙官能團(tuán)化

導(dǎo)讀

最近，德國(guó)哥廷根大學(xué)（Georg-August-Universit?t G?ttingen）Lutz Ackermann課題組報(bào)道了一種獨(dú)特的合成策略，該策略通過(guò)將雙環(huán)[1.1.0]丁烷(bicyclo[1.1.0]butanes, BCBs)中的C-C鍵斷裂與釕催化的雜芳烴遠(yuǎn)程C-H官能化相結(jié)合，以化學(xué)選擇性的方式合成了高度取代的環(huán)丁烷。這一方法在溫和的反應(yīng)條件下，通過(guò)將多種單取代或雙取代的BCBs與雜芳烴和烷基鹵化物偶聯(lián)，高效且快速的實(shí)現(xiàn)了多樣化的三取代和四取代環(huán)丁烷的合成，并展現(xiàn)了廣泛的底物適用范圍。此轉(zhuǎn)化中的C-C/C-H官能團(tuán)化過(guò)程通過(guò)多功能釕(II)催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，該催化劑能夠介導(dǎo)釕環(huán)催化的鹵素原子轉(zhuǎn)移，并通過(guò)張力釋放選擇性官能化BCBs。相關(guān)成果發(fā)表在Nat. Synth.上，文章鏈接DOI：10.1038/s44160-025-00745-3。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

正文

在“逃離平面”的研究中，具有獨(dú)特褶皺線性幾何結(jié)構(gòu)的高度官能化環(huán)丁烷在藥物化學(xué)中受到了越來(lái)越多的關(guān)注。sp3雜化碳原子（Fsp3）的比例是藥物相似性的關(guān)鍵特征，而環(huán)丁烷中較高比例的Fsp3使其成為藥物設(shè)計(jì)中生物電子等排體的優(yōu)勢(shì)骨架。環(huán)丁烷骨架的引入通常能夠改善藥物分子的理化和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。與平面的芳環(huán)相比，具有高Fsp3的多取代環(huán)丁烷由于其具有非平面的取代基而具有更好的溶解性等優(yōu)勢(shì)。事實(shí)上，已有幾種以1,3-雙官能化環(huán)丁烷為骨架的藥物進(jìn)入臨床測(cè)試階段，例如PF-03654746、NVP-ADW 742、和Linsitinib，這凸顯了對(duì)創(chuàng)新環(huán)丁烷合成方法的迫切需求（Fig. 1a）。然而，與較為成熟的雙環(huán)[1.1.0]戊烷（BCPs）的雙官能化以及雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）的擴(kuò)環(huán)反應(yīng)相比（Fig. 1b），獲取結(jié)構(gòu)復(fù)雜的環(huán)丁烷的合成策略卻十分有限。迄今為止，這些合成方法主要局限于對(duì)BCBs的自由基加成或親核加成反應(yīng)，通常生成單取代或雙取代的環(huán)丁烷，而高度取代環(huán)丁烷的合成實(shí)例較少。此外，上述轉(zhuǎn)化大多局限于較為苛刻的反應(yīng)條件以及對(duì)偶聯(lián)配偶體的預(yù)官能化，而將BCBs的C-C活化與遠(yuǎn)程C-H活化相結(jié)合的方法至今仍難以實(shí)現(xiàn)。近期，德國(guó)哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann課題組開發(fā)了一種通過(guò)單一且高效的釕(II)催化劑將BCBs的C-C官能化與遠(yuǎn)程C-H官能化相結(jié)合的方法。此研究的主要亮點(diǎn)包括：（1）BCBs的多樣化1,3-雙官能化，用于合成富含F(xiàn)sp3的三取代和四取代環(huán)丁烷；（2）單一釕配合物實(shí)現(xiàn)了多催化過(guò)程，包括高效的釕環(huán)介導(dǎo)的鹵素原子轉(zhuǎn)移（Ru-XAT）過(guò)程、C-C鍵斷裂和間位C-H官能團(tuán)化；（3）極其溫和的反應(yīng)條件；（4）優(yōu)異的化學(xué)選擇性和位點(diǎn)選擇性（Fig. 1c）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

首先，作者以雙環(huán)[1.1.0]丁烷羧酸芐酯1a，2-苯基吡啶2a和溴二氟乙酸乙酯3a作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)使用1a (0.3 mmol), 2a (3.0 equiv.), 3a (3.0 equiv.), [Ru(O2CMes)2(p-cymene)] (10 mol%), P(4-CF3C6H4)3 (10 mol%), Na2CO3 (2.0 equiv.), 在1,4-dioxane (2.0 ml)中65 °C反應(yīng)24 h，可以以75%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)多取代環(huán)丁烷產(chǎn)物4（entry 1）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，在沒(méi)有催化劑和配體存在的條件下反應(yīng)不發(fā)生，由此表明體系中的催化組分對(duì)實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（entry 6）。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

在獲得了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者評(píng)估了不同取代雜芳烴2與BCBs 1的雙官能化反應(yīng)的底物適用范圍（Fig. 2）。具有不同電性的取代基（如氟、硫醚、溴、酯基和酮羰基）的芳烴均能兼容此體系（5-29）。吡唑、酮亞胺和噁唑啉類化合物同樣可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，并確保間位選擇性（17-24, 30）。值得注意的是，藥物相關(guān)骨架，如地西泮、嘌呤和核苷，也適用于此釕催化的BCBs雙官能化反應(yīng)（26-29）。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

此外，一系列的取代BCB酯1均可兼容，以53-66%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的1,1,3-三取代環(huán)丁烷31-37（Fig. 3）。具有敏感官能團(tuán)的BCBs，包括酯，噻吩，酮，酰胺和砜（38-41），也均可有效地轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物。此外，雙取代BCBs也是可以兼容的底物（42-47）。雙取代BCBs更傾向于形成芐基自由基而不是三級(jí)自由基，從而化學(xué)選擇性地得到二芳基環(huán)丁烷骨架。同樣，一系列烷基鹵化物，如全氟烷基鹵化物，無(wú)氟烷基溴化物，單氟烷基溴化物和二氟烷基酰胺均可兼容，以36-58%的產(chǎn)率得到目標(biāo)環(huán)丁烷產(chǎn)物48-57。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

為了展示所開發(fā)的BCBs C-C鍵斷裂/遠(yuǎn)程活化策略的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，作者在克級(jí)規(guī)模上制備了環(huán)丁烷4，并取得了相似的收率（67%）（Fig. 4a）。此外，該策略的位點(diǎn)選擇性確保了嘧啶、噁唑啉和酮亞胺以及吡啶和吡唑等化合物能夠高效地進(jìn)行多樣化修飾，從而拓展了應(yīng)用范圍（Fig. 4b）。值得注意的是，通過(guò)釕(II)催化的C-C鍵/間位C-H鍵活化以及鄰位光誘導(dǎo)的C-H鍵活化可以實(shí)現(xiàn)化合物58（98%）和59（58%）的合成。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者通過(guò)DFT計(jì)算探究了自由基加成的位點(diǎn)選擇性（Fig. 5a）。對(duì)于單取代的BCB 1a，二氟烷基自由基優(yōu)先進(jìn)攻未取代的碳原子，形成熱力學(xué)更穩(wěn)定的叔自由基。與TS4-s2相比，TS3-s4中較短的橋C-C鍵距離（1.61 ?）和較長(zhǎng)的C-CRF鍵距離（2.21 ?）表明，自由基在未取代位點(diǎn)的進(jìn)攻通過(guò)一個(gè)更早的過(guò)渡態(tài)進(jìn)行，該過(guò)渡態(tài)在結(jié)構(gòu)上類似于起始的BCB 1a。對(duì)于雙取代的BCB 1m，自由基加成傾向于發(fā)生在酯取代的位點(diǎn)，形成熱力學(xué)穩(wěn)定的芐基自由基。在雙取代BCB 1m的σ-橋鍵斷裂過(guò)程中，TS7-s1表現(xiàn)出更早的過(guò)渡態(tài)特征，這通過(guò)BCB 1a中略微延長(zhǎng)的C-C橋鍵距離（TS7-s1中為1.63 ?，TS8-s1中為1.64 ?）以及BCB 1m與二氟烷基自由基之間相對(duì)較大的C-C鍵距離（TS7-s1中為2.25 ?，TS8-s1中為2.21 ?）得以證實(shí)。預(yù)合成的無(wú)對(duì)cymene的釕環(huán)66在MesCO?H和膦配體存在下生成了目標(biāo)產(chǎn)物4（Fig. 5b）。在沒(méi)有膦配體或使用其它配體（如bpy或NHC）的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，作者均未能得到目標(biāo)產(chǎn)物，這凸顯了膦配體的關(guān)鍵作用。隨后，作者通過(guò)使用無(wú)羧酸鹽的釕(II)膦配合物67進(jìn)行轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步證明了膦配體的重要性：在加入MesCO?H時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物以高產(chǎn)率生成（Fig. 5c）。即使在無(wú)MesCO?H的情況下，無(wú)羧酸鹽的釕(II)膦配合物67也只能以14%的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物（Fig. 5c）。此外，自由基捕獲實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了反應(yīng)中涉及自由基機(jī)理。基于機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)和計(jì)算結(jié)果，作者提出了一個(gè)合理的催化循環(huán)（Fig. 5d），其中釕環(huán)A通過(guò)釕環(huán)介導(dǎo)的XAT過(guò)程生成釕(III)中間體B，其能壘為14.9 kcal mol?1。生成的烷基自由基3R攻擊BCB 1a的未取代位點(diǎn)，引發(fā)張力釋放從而使C-C鍵斷裂，能壘為15.9 kcal mol?1，并形成叔自由基C。物種C在釕(III)環(huán)B的對(duì)位（相對(duì)于CAr-Ru鍵）反應(yīng)，生成穩(wěn)定的金屬環(huán)D。在此過(guò)程中，順式產(chǎn)物的形成比反式產(chǎn)物更有利，能量差為1.4 kcal mol?1。隨后的再芳構(gòu)化和質(zhì)子脫金屬化釋放出目標(biāo)環(huán)丁烷4，從而再生催化活性的釕(II)物種F。

（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

總結(jié)

Lutz Ackermann課題組利用釕催化成功實(shí)現(xiàn)了雙環(huán)[1.1.0]丁烷C-C鍵活化與遠(yuǎn)程間位C-H官能團(tuán)化的結(jié)合。這一雙重活化過(guò)程以高度化學(xué)選擇性和位置選擇性的方式進(jìn)行，并一步合成了富含F(xiàn)sp3的高度官能團(tuán)化環(huán)丁烷。機(jī)理研究表明，該過(guò)程涉及釕介導(dǎo)的鹵素原子轉(zhuǎn)移機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)了化學(xué)選擇性的BCBs開環(huán)及間位多樣化修飾。
文獻(xiàn)詳情：

Difunctionalization of bicyclo[1.1.0]butanes enabled by merging C?C cleavage and ruthenium-catalysed remote C?H activation,
Shan Chen, Zhimin Xu, Binbin Yuan, Xue-Ya Gou, Lutz Ackermann*.
Nat. Synth., 2025

10.1038/s44160-025-00745-3