小鼠那么可愛！怎么可以用小鼠做實驗？

作者：巧兮（中國科學(xué)院上海巴斯德研究所）

文章來源于科學(xué)大院公眾號（ID：kexuedayuan）

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人類從未停止對生命的探索，而在這漫長的道路上，小鼠可以說是科學(xué)家們最愛用到的實驗動物。繁殖能力強，飼養(yǎng)要求低，改造相對容易，都是廣大科研人員愛它的理由。

天天跟小鼠打交道的你，對于這些可愛的小耗子們又了解多少呢？今天就和大院er一起來看看這些與我們朝夕相處，為科研做出杰出貢獻的小動物到底有什么故事吧。

好好的小鼠怎么就成了實驗動物？

早在公元前四世紀(jì)，亞里士多德就曾開展過動物實驗，沒錯，就是那個享譽古今，愛老師更愛真理的先哲，為此，還曾著有《動物志》、《論動物部分》等相關(guān)研究，這時期開始，動物實驗開始進入歷史舞臺。

亞里士多德的《論動物部分》

生物學(xué)家通過對選定的生物物種進行科學(xué)研究，用于揭示某種具有普遍規(guī)律的生命現(xiàn)象，這種被選定的生物物種就是模式生物，常用的模式生物有：線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠等。

（繪圖：任丹丹）

回顧模式小鼠的祖先，不得不從100多年前講起。1900年，一位退休的小學(xué)教師Abbie E.C. Lathrop，在她的家鄉(xiāng)美國馬薩諸塞州格蘭比開了一家養(yǎng)殖場，本計劃退休生涯成為養(yǎng)雞專業(yè)戶，但誰知正值一戰(zhàn)前經(jīng)濟蕭條階段，養(yǎng)雞虧本了，可她發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時特別流行飼養(yǎng)寵物鼠，于是她搖身一變改養(yǎng)寵物鼠了。

由于繁殖數(shù)量龐大，Abbie E.C. Lathrop對寵物鼠的繁殖和飼養(yǎng)條件有著完備的記錄。正所謂酒香不怕巷子深，很快，哈佛大學(xué)Bussey研究所的研究人員開始購買她的小鼠，并成為了回頭客。至此，Lathrop的小鼠們正式走向模式小鼠的歷史舞臺，以至于后來，Lathrop本人也開始參與科學(xué)研究，并發(fā)表了多篇論文。可見上帝為你關(guān)上一扇門，可能還為你留了一扇窗，養(yǎng)雞不行，還可以去養(yǎng)老鼠。

報紙對小鼠農(nóng)場的報導(dǎo)

當(dāng)時Bussey研究所的所長正好便是遺傳學(xué)大神William Ernest Castle。他在購買了Lathrop培養(yǎng)的小鼠后，對其展開了孟德爾定律和腫瘤方面的研究，并讓他的學(xué)生Clarence Cook Little利用Lathrop的小鼠開展遺傳學(xué)相關(guān)研究。

William Ernest Castle

為避免不同遺傳背景對實驗結(jié)果造成的差異，Little利用連續(xù)全同胞兄妹交配的方式產(chǎn)生了史上第一批近交系小鼠——Dilute Brown non-Agouti（DBA）。一戰(zhàn)結(jié)束后，Little來到冷泉港，創(chuàng)建了Jackson實驗室，專門開展小鼠遺傳學(xué)和人類疾病的研究，如今該研究機構(gòu)保存了6500種以上的小鼠品系。

Clarence Cook Little登上時代周刊

做研究 哪一種鼠適合你？

經(jīng)過這么多年的演變，小鼠直到今天依然廣泛用于科研實驗中，有報道，模式小鼠在科研中的運用占據(jù)了模式動物的59%。

（繪圖：任丹丹）

歸根結(jié)底，除了飼養(yǎng)簡單，繁殖能力快，小鼠與人類的基因組及生理構(gòu)造相似率高達99%這一點也使得它們立于不敗之地，并且對小鼠的改造和培養(yǎng)相較于其他動物更加容易。

（繪圖：任丹丹）

目前，常用小鼠主要分為，近交系、封閉群和突變系。如何根據(jù)自己的實驗需求選擇適合自己的那一種鼠呢？

近交系

即20代全同胞兄妹單線連續(xù)繁殖，最早被Little使用，得到了今天的近交系。顧名思義，就是近親繁殖，在這種逆天的繁殖體系中，保證了遺傳基因的均一和穩(wěn)定。最為人熟知的近交系小鼠算是BALB/c和C57BL/6。

l BALB/c，也就是我們通常說的小白鼠，白毛紅眼，非?？蓯?，因為酪氨酸酶基因突變，使得黑色素?zé)o法合成，因此屬于白化種。還記得當(dāng)年課本中的講到的單克隆抗體制備嗎？其中用到的骨髓瘤細胞基本都來源于它們。不幸的是，看起來很蠢萌、很阿呆的它們，已被報道極可能患了孤獨癥，因此今后又將作為人類行為學(xué)研究中的一員了。

BALB/c

單克隆抗體的制備流程圖（圖片來源：百度）

l C57BL/6，也就是我們通常說的B6。有多少同學(xué)因為它們黑毛黑眼、脾氣火爆，而拒之千里。它們的確比BALB/c更喜歡咬人，相信有很多同學(xué)都注意到，雌性B6會產(chǎn)生不規(guī)律的脫毛情況，這與疾病無關(guān)，僅僅是由于個別性格強勢的個體喜歡薅別人毛發(fā)而已，甚至把人家胡子一起拽掉。

因為它們在遺傳方面的穩(wěn)定性，并且易于繁殖，B6可以被用于基因改造，產(chǎn)生基因突變或細胞缺失小鼠。但是，由于它們對疼痛的敏感，因此鎮(zhèn)痛劑對它們來說作用要弱很多，因此實驗時要注意鎮(zhèn)痛劑的注射劑量。除此之外，它們可謂是個十足的酒鬼，想要研究酒精成癮，選它們再合適不過了。

C57BL/6

l DBA小鼠，這個淡黃色好似田鼠一般的小家伙，給人感覺脾氣很不好，養(yǎng)過的同學(xué)可能覺得它們生性暴躁，其實只是因為它們對聲音更加敏銳，強噪音甚至?xí)樒扑鼈兊哪?。雖然現(xiàn)在C57BL/6和BALB/c的崛起導(dǎo)致DBA的使用減少，但是它們可算是模式小鼠的始祖了。

DBA

封閉群

又叫遠交群，雌雄個體可以隨機交配。我們必要提到的就是昆明小鼠和ICR小鼠了。

l 昆明小鼠（KM）：是從印度Haffkine研究所引進的瑞士小鼠種，在昆明繁殖，并在1954年推廣到全國。這類小鼠抗病能力很強，是國內(nèi)使用最廣的遠交系，廣泛用于研究腫瘤免疫、微生物免疫等模型。

昆明小鼠

l 還有一種繁殖力超強的小鼠，ICR，祖先也是瑞士小鼠，乍一看與BALB/c傻傻分不清楚，但其實它們體型更大，還特別能生，一胎能產(chǎn)13-15只小崽，且產(chǎn)子成活率高，因此廣泛用于藥理和毒理研究，或者有需要研究病原體導(dǎo)致的子代疾病都可以選擇這類模型。

ICR（畫外音：子子孫孫，無窮盡也）

突變系

最后要提的到這類品系，很特別，是在前鼠的基礎(chǔ)上進行基因改造而產(chǎn)生的。1966年，在蘇格蘭發(fā)現(xiàn)了一種自發(fā)突變的BALB/c小鼠，天生無毛，發(fā)育不良，免疫力差，極易被感染，后命名為BALB/c-nu小鼠，也就是常說的裸鼠。

BALB/c-nu（畫外音：我很丑，但是我很溫柔）

裸鼠的繁殖能力較差，在交配過程中，需要保種BALB/c的近交系，并且還要有一個群體是攜帶裸基因的種群。因此在繁殖時，需要采用雄性nu/nu與雌性nu/+交配，以維持nu純合基因，并用純合nu群體與裸鼠相應(yīng)近交系回交或互交，以維持其生產(chǎn)。

裸鼠無胸腺，因此缺乏成熟的T細胞，并且B淋巴細胞功能缺陷。在混合淋巴細胞反應(yīng)中，不產(chǎn)生細胞毒性效應(yīng)細胞，對刀豆素A和植物凝集素P無裂原應(yīng)答，無接觸敏感性，也不會產(chǎn)生抑制排異現(xiàn)象，因此是非常好的腫瘤研究模型。

除了以上的幾種經(jīng)典模型外，現(xiàn)在也發(fā)展出了其他的小鼠模型，用于各種研究，例如SCID小鼠，可用于構(gòu)建人源化小鼠模型。當(dāng)然，還有其他許多小眾的品系，比如下圖這位，BALB/c-Hrhr-KITOX-BM15-Mu ，它們可是專門用于研究脫發(fā)的模型，是不是讓你覺得丑得可愛呢？

脫發(fā)模型BALB/c-Hrhr-KITOX-BM15-Mu

小鼠生理年齡小科普

（繪圖：任丹丹）

相信做小鼠實驗的科研汪們都曾經(jīng)遇到這樣的問題，小鼠的年齡怎么算？那么今天教大家一個科學(xué)的換算方法。

小鼠出生14天內(nèi)的變化

不同于人類，小鼠短暫的一生只有24個月，對應(yīng)到人類的全球平均壽命，大概是80歲。我們便可以如此換算：

（80×365）÷（2×365）=40 human days=1 mice day

也就是，人類的一年相當(dāng)于小鼠的9.125天。如此推測，就可以簡單的得到小鼠所對應(yīng)的人類年齡啦。

結(jié)語

小鼠可謂是模式生物中的長青樹，迄今為止利用小鼠開展的研究工作已經(jīng)獲得了20多項諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。隨著轉(zhuǎn)基因、基因敲除等技術(shù)的應(yīng)用，更多基因工程小鼠將在生命科學(xué)研究中發(fā)揮更大的作用。

（繪圖：任丹丹）

參考文獻：

1. Sulagna Dutta , Pallav Sengupta, 2016, Life sciences

2. Brodkin ES, 2007, Behav Brain Res.

3. Kalter H., 1979, Teratology

圖片來源（任丹丹繪圖除外）：

1. https://openlibrary.orgworksOL/151628/WParts_of_animals

2. https://www.newspapers.com/newspage/76025335

3. https://www.nceas.ucsb.edu~alroylefa/Castle./html

4. https://www.findagrave.commemorial/6598959/clarence-cook-little

5. https://www.jax.org/strain/000664

6. https://www.jax.org/strain/000671

7. http://dongwusuo.gyctcm.edu.cn/info/10131042.htm/

8. http://www.invivos.com.sg/taconic-mice

9. http://www.arc.wa.gov.aupage_id=1340

10. http://mus.brc.riken.jpenmouse_of_monthapr_2005_mm