科學(xué)家闡明分子開(kāi)關(guān)新機(jī)制，助力腫瘤免疫治療

上海科技大學(xué)常任副教授王皞鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦、美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授達(dá)里奧·維尼亞利、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院教授孔燕以及百濟(jì)神州沈志榮，首次闡明了免疫檢查點(diǎn)LAG3受體激活的分子開(kāi)關(guān)機(jī)制，并開(kāi)發(fā)了基于功能性生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)體系，為靶向免疫檢查點(diǎn)的精準(zhǔn)治療提供了新策略。3月17日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞》。

免疫檢查點(diǎn)是T細(xì)胞表面的抑制性受體，腫瘤可通過(guò)激活這些受體抑制T細(xì)胞功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除這種抑制作用，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫響應(yīng)。然而，LAG3免疫療法的臨床響應(yīng)率仍不高，如何精準(zhǔn)篩選可能獲益的患者群體成為當(dāng)前急需突破的臨床瓶頸。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)LAG3蛋白的翻譯后修飾（PTM）進(jìn)行了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)LAG3受體結(jié)合配體后，其K498位點(diǎn)發(fā)生快速多泛素化修飾。這一泛素化修飾是開(kāi)啟LAG3免疫抑制功能的分子開(kāi)關(guān)：在靜息狀態(tài)時(shí)，LAG3的胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)域被埋藏在細(xì)胞膜中，隔離信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；當(dāng)配體與LAG3受體結(jié)合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內(nèi)信號(hào)域從細(xì)胞膜中釋放出來(lái)，有效激活LAG3的免疫檢查點(diǎn)功能。這種由泛素化介導(dǎo)的“埋藏-釋放”動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制，揭示了一種全新的受體活化方式。

免疫檢查點(diǎn)LAG3受體的激活機(jī)制示意圖。圖片由研究團(tuán)隊(duì)提供

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種新型的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。臨床研究中，該標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確區(qū)分治療獲益人群，其表達(dá)水平在獲益組較非獲益組升高51.7倍，而傳統(tǒng)表達(dá)生物標(biāo)志物僅顯示出6.5倍的差異且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。