溶瘤病毒療法打開(kāi)晚期肝癌治療新局面

肝細(xì)胞癌是全球范圍內(nèi)預(yù)后較差的惡性腫瘤之一，治療后易復(fù)發(fā)，患者的5年生存率僅為18%左右。晚期肝癌的治療尤為棘手，盡管靶向治療和免疫治療取得了一定進(jìn)展，但多輪治療后的耐藥問(wèn)題突出，導(dǎo)致許多患者面臨治療選擇有限、預(yù)后不佳的困境。開(kāi)發(fā)全新的治療策略，成為臨床亟待解決的難題。

溶瘤病毒的作用機(jī)制（浙大供圖）

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科梁廷波教授團(tuán)隊(duì)基于前期在肝癌免疫耐藥機(jī)制方面的研究積累，與合作團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出全球首個(gè)第三代溶瘤病毒VG161，突破耐藥瓶頸，在復(fù)發(fā)難治性肝癌治療中取得了突破性的療效。相關(guān)成果論文3月20日發(fā)表在《自然》雜志。

破解“無(wú)藥可醫(yī)”的困局

經(jīng)過(guò)免疫藥物、靶向藥物等多輪藥物治療，肝癌細(xì)胞容易產(chǎn)生耐藥性。耐藥性不僅使癌細(xì)胞掙脫藥物的“束縛”，重獲生長(zhǎng)動(dòng)力，導(dǎo)致病患的肝功能進(jìn)一步衰竭，還可能引發(fā)腹水、黃疸、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，極大地影響患者的生存期和生活質(zhì)量。

“肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案只有一線和二線，三線治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，這意味著一旦患者對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生耐藥性，就可能陷入‘無(wú)藥可醫(yī)’的困境?！绷和⒉ń榻B，這就急需一種新型機(jī)制的藥物來(lái)對(duì)抗肝癌。

溶瘤病毒是一類用于免疫療法的“抗癌特工”。作為抗癌屆的“新星”，經(jīng)過(guò)基因修飾安裝上癌細(xì)胞“定向GPS”，再接入一些外源性“助手”，它就可以選擇性地感染并殺死腫瘤細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞，同時(shí)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，使得這些病毒產(chǎn)生全身性的抗腫瘤效應(yīng)。

“溶瘤病毒可攜帶并表達(dá)豐富的外源性基因，通過(guò)增強(qiáng)免疫活化，抑制免疫逃逸，從而殺滅更多的癌細(xì)胞?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院沈藝南介紹，受此啟發(fā)，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始挖掘溶瘤病毒在肝癌治療中的巨大潛力。

肝癌治療的新希望

多年以來(lái)，梁廷波團(tuán)隊(duì)致力于搭建并逐步擴(kuò)大溶瘤病毒創(chuàng)新轉(zhuǎn)化平臺(tái)，整合研究與臨床資源，推動(dòng)溶瘤病毒的基礎(chǔ)科研、藥物研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。

經(jīng)過(guò)十余年的研究，針對(duì)復(fù)發(fā)難治性肝癌，團(tuán)隊(duì)首次將溶瘤病毒療法應(yīng)用于三線肝癌患者的治療，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了一種攜帶多免疫刺激因子的新型溶瘤病毒VG161，并取得了極佳的療效。

該病毒通過(guò)表達(dá)IL-12和IL-15，有效激活機(jī)體的獲得性免疫和固有免疫反應(yīng)，同時(shí)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)阻斷肽，不僅激活了系統(tǒng)性抗腫瘤免疫，還逆轉(zhuǎn)了腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，并被國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)定為“突破性療法”。

“目前以表達(dá)多個(gè)免疫刺激因子為特點(diǎn)的新一代溶瘤病毒正不斷涌現(xiàn)，有可能成為繼免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物之后的另一重大突破，而VG161就是其中代表。”梁廷波說(shuō)，腫瘤免疫療法是癌癥治療的第三次“革命”，溶瘤病毒作為腫瘤免疫療法的重要方向之一，對(duì)正常組織影響小，對(duì)晚期腫瘤仍有效，理論上可防復(fù)發(fā)，患者有望獲得最終治愈。

研究結(jié)果顯示，VG161作為三線藥物治療肝癌的客觀緩解率（ORR）達(dá)到17.65%，總生存期（OS）達(dá)到9.4個(gè)月，整體療效與標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案相當(dāng)，實(shí)現(xiàn)了重要的突破。

“三明治療法”

臨床上約90%的肝癌是由慢性乙肝發(fā)展而來(lái)，大部分患者需要長(zhǎng)期口服抗乙肝病毒藥物。而抗乙肝病毒藥物是否會(huì)影響溶瘤病毒的療效，是患者和臨床醫(yī)生共同關(guān)心的問(wèn)題。

通過(guò)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)證實(shí)了口服抗乙肝病毒藥物不影響VG161的復(fù)制和療效?！斑@個(gè)結(jié)果打消了一直以來(lái)深埋于患者和醫(yī)生心中的疑慮?！鄙蛩嚹险f(shuō)。

令人欣喜的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在入組前接受免疫治療超過(guò)3個(gè)月的患者在接受VG161 治療后，中位總生存期從原來(lái)的9.4個(gè)月，顯著延長(zhǎng)到了17.3個(gè)月。

而患者出組后繼續(xù)使用原來(lái)已經(jīng)耐藥的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療方案，生存時(shí)間居然進(jìn)一步延長(zhǎng)。這不僅提示VG161可能在一定程度上逆轉(zhuǎn)了肝癌耐藥，還為肝癌的治療帶來(lái)了全新的“三明治療法”，即系統(tǒng)治療—VG161—系統(tǒng)治療，VG161就是這個(gè)其中的關(guān)鍵“夾心”。

梁廷波認(rèn)為，這項(xiàng)研究為克服腫瘤耐藥性開(kāi)辟了全新的路徑，展現(xiàn)了溶瘤病毒在腫瘤免疫治療中的巨大潛力，未來(lái)有望為更多晚期癌癥患者帶去希望。