JACS：非活化烯烴與CO的選擇性氨基烷氧羰基化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，德國萊布尼茲催化研究所Matthias Beller課題組報道了一種在Lewis酸添加劑存在下，銅催化的非活化烯烴、CO和烷基胺前體的1,2-氨基烷氧羰基化反應(yīng)，合成了一系列具有價值的β-氨基酸衍生物。同時，該策略具有高度的化學和區(qū)域選擇性、良好的官能團耐受性以及廣泛的底物范圍等特點。機理研究表明，Lewis酸添加劑是實現(xiàn)親核氨基（aminyl）自由基與富電子烯烴進行高效極性反轉(zhuǎn)加成的關(guān)鍵，這代表了氨基自由基的一種優(yōu)雅的活化策略。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c13723

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

在底物中同時引入兩個或多個官能團不僅可以節(jié)省時間和步驟，而且也是快速構(gòu)建復(fù)雜分子的有效工具。在這方面，烯烴的1,2-氨基雙官能團化反應(yīng)極具吸引力。Os-催化烯烴的氨基羥基化反應(yīng)是一個經(jīng)典的例子，可直接合成1,2-氨基醇。除了傳統(tǒng)的有機金屬催化過程外，在過去十年中，烯烴通過氮中心自由基（NCRs）進行氨基雙官能團化已成為合成官能團化胺的有效策略，如碳胺化、氧胺化、氨基氟化和二胺化反應(yīng)。在大多數(shù)情況下，親電性酰胺基（amidyl）自由基可與富電子的烯烴進行有效的自由基加成反應(yīng)，而親核性亞胺（iminyl）自由基可與缺電子的烯烴進行加成反應(yīng)。因此，大多數(shù)烯烴的1,2-氨基雙官能團化都是基于上述這兩種自由基反應(yīng)。對于更具合成意義的分子間反應(yīng)，目前的解決方案是通過質(zhì)子化將氨基自由基轉(zhuǎn)化為更親電的氨基自由基陽離子（aminium radical cation），然后與烯烴進行更簡單的自由基加成反應(yīng)（Figure 1a）。利用這一策略，化學家們開發(fā)了多種烯烴的氫胺化、氨基氟化和氨基雜芳基化反應(yīng)等。然而，到目前為止，親核氨基自由基與非活化烯烴的直接極性反轉(zhuǎn)加成反應(yīng)，尚未有相關(guān)的研究報道。同時，β-氨基酸衍生物也廣泛存在于各類藥物和生物活性分子等中（Figure 1b）。在過去的幾十年里，化學家們開發(fā)了幾種構(gòu)建β-氨基酸衍生物的催化方法，但常需使用預(yù)官能團化底物，從而導(dǎo)致操作繁瑣。近日，德國萊布尼茲催化研究所Matthias Beller課題組報道了一種銅催化非活化烯烴、CO和烷基胺前體的1,2-氨基烷氧羰基化反應(yīng)，合成了一系列具有價值的β-氨基酸衍生物（Figure 1c）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

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首先，作者以1-辛烯1a與O-苯甲羥肟酸2a（烷基胺前體）作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當以CO（60 bar）作為羰基源，Cu(OTf)2（15 mol %）作為催化劑，4,4′-二甲氧基-2,2′-聯(lián)吡啶（15 mol %）作為配體，AgBF4（1.2 equiv）作為Lewis酸，甲醇（8.0 equiv）作為烷基源，在DCE溶劑中60 oC反應(yīng)，可以79%的收率得到β-氨基酯產(chǎn)物3a。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，各種不同鏈長度的脂肪族末端烯烴，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3s，收率為36-71%。同時，環(huán)戊烯和環(huán)己烯等內(nèi)烯烴衍生物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3t-3v，收率為51-60%，dr為4.2:1->20:1。然而，直鏈內(nèi)烯烴如trans-2-辛烯，獲得了區(qū)域和非對映異構(gòu)體的混合物。其次，哌啶衍生物、嗎啉衍生物、七元/五元環(huán)胺、不同官能團取代的哌嗪衍生物與二乙胺，均為合適的胺化試劑，獲得相應(yīng)的β-氨基酯產(chǎn)物3c、3w-3z和3aa-3ff，收率為35-65%。由貝波坦中間體衍生的胺前體，也適用于該反應(yīng)，可以24%的收率得到相應(yīng)的β-氨基酯產(chǎn)物3gg。一級胺前體，僅以14%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3hh。然而，硫代嗎啉前體，未能有效的反應(yīng)。此外，多種一級醇，也能夠順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ii-3ll，收率為51-64%。對于二級醇底物，由于空間位阻，導(dǎo)致收率較低，如3mm。同時，三氟乙醇也是合適的親核試劑，可以56%的收率得到產(chǎn)物3nn。

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緊接著，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Figure 3）。研究結(jié)果表明，該策略可用于一些天然產(chǎn)物與藥物分子的后期衍生化，如薄荷醇、香茅醇和膽固醇等天然產(chǎn)物衍生的烯烴以及布洛芬、伊索克酸和奧沙普秦等藥物分子，獲得相應(yīng)的β-氨基酯產(chǎn)物3oo-3vv，收率為43-61%。

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此外，作者還對反應(yīng)機理進行了進一步的研究（Figure 4）。首先，在TEMPO存在下進行的控制實驗中，僅在AgBF4存在下才能檢測到相應(yīng)的自由基加合物4，表明了Lewis酸在將氨基自由基加成至非活化烯烴中以生成相應(yīng)的碳自由基方面起著重要作用（Figure 4a）。在BHT存在下進行的控制實驗中，檢測到BHT加合物5和6，表明了形成了碳自由基和氨基自由基中間體。同時，Lewis酸是氨基自由基加成步驟所必需的，而不是生成氨基自由基所必需的（Figure 4b）。自由基鐘實驗結(jié)果表明，反應(yīng)涉及自由基的途徑（Figure 4c）。使用LiOMe代替MeOH的控制實驗結(jié)果表明，MeOH主要充當親核試劑，質(zhì)子不是該反應(yīng)所必需的（Figure 4d）。此外，通過一鍋兩步法，也可以44%的收率得到β-氨基酯產(chǎn)物3a，并可能形成了β-氨基酸酐（3a′′）中間體（Figure 4e）。

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 4f）。首先，在原位生成Cu(I)配合物后，其可與N-自由基前體反應(yīng)生成氨基自由基和Cu(II)中間體。在Lewis酸存在下，氨基自由基與非活化的烯烴進行極性反轉(zhuǎn)自由基加成反應(yīng)，生成碳中心自由基配合物I。配合物I可能與Cu(II)配合物重新結(jié)合，生成烷基銅(III)中間體II（path a）。隨后，中間體II與CO通過配位和插入，生成Cu(III)中間體IV。中間體IV經(jīng)還原消除，生成β-氨基酸酐，并再生Cu(I)催化劑。β-氨基酸酐可繼續(xù)與過量甲醇反應(yīng)，從而獲得所需的β-氨基酯產(chǎn)物。此外，碳自由基配合物I也可能與CO反應(yīng)生成?；杂苫鵙，其也可能與Cu(II)配合物重組生成中間體IV（path b）。如果CO插入步驟失效，烷基銅(III)中間體II將與甲醇進行配體交換，最終生成1,2-氨基-甲氧基副產(chǎn)物。烷基醇銅(III)中間體II也可能發(fā)生β-H消除，生成相應(yīng)的烯丙胺或烯胺作為副產(chǎn)物。

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最后，作者發(fā)現(xiàn)，當使用嗎啉代苯甲酸酯（2b）作為氨基自由基和親核試劑的來源，還可實現(xiàn)銅催化非活化烯烴的酰氧化-胺化反應(yīng)（Figure 5）。在該反應(yīng)中，LiNTf2作為Lewis酸添加劑表現(xiàn)最佳，并以中等收率獲得了各種β-氨基醇衍生物8a-8g。使用環(huán)烯烴，也以良好的選擇性獲得了所需的產(chǎn)物。然而，當使用末端烯烴時，會生成兩種具有相反區(qū)域選擇性的β-氨基醇衍生物的混合物。這與1,2-氨基甲氧羰基化反應(yīng)不同，后者可能與是否添加配體有關(guān)。然而，當在酰氧化-胺化反應(yīng)中加入2,2′-聯(lián)吡啶型配體時，β-氨基醇產(chǎn)物的收率有所降低。

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總結(jié)

德國萊布尼茲催化研究所Matthias Beller課題組報道了一種銅催化非活化烯烴、CO和烷基胺的1,2-氨基烷氧羰基化反應(yīng)，合成了一系列具有價值的β-氨基酸衍生物。同時，該策略具有高度的化學和區(qū)域選擇性、良好的官能團耐受性以及廣泛的底物范圍等特點。其次，該策略還可用于一些復(fù)雜分子的后期衍生化，進一步證明了反應(yīng)的實用性。機理研究表明，Lewis酸添加劑是實現(xiàn)氨基自由基有效加成到非活化烯烴中的關(guān)鍵，這代表了一種氨基自由基活化的有效策略。利用這一策略，還實現(xiàn)了一種新型的銅催化脂肪族烯烴的酰氧化胺化反應(yīng)，合成了相應(yīng)的β-氨基醇衍生物。上述結(jié)果表明了氨基自由基活化策略的普遍性，可以進一步用于烯烴的其他類型的1,2-氨基雙官能團化反應(yīng)。
文獻詳情：

Copper-Catalyzed Selective Amino-alkoxycarbonylation of Unactivated Alkenes with CO.
Si-Shun Yan, Ralf Jackstell, Matthias Beller*.
J. Am. Chem. Soc. 2025
DOI：10.1021/jacs.4c13723