一種罕見(jiàn)病在法國(guó)山村頻發(fā)，幕后黑手原來(lái)是一道美味佳肴？

在法國(guó)阿爾卑斯山滑雪勝地蒙查文，平時(shí)只有數(shù)百人的小鎮(zhèn)竟然有一種罕見(jiàn)病“漸凍癥”高發(fā)。研究人員歷經(jīng)多年研究，既不是遺傳原因，也未排查出環(huán)境因素，究竟是因?yàn)槭裁丛蜃屵@里罕見(jiàn)病不罕見(jiàn)？

撰文 | MaxTom

在法國(guó)阿爾卑斯山，蜿蜒的公路慢慢爬升到海拔1200米，那里坐落著一個(gè)世外桃源般的小村莊蒙查文（Montchavin）。這個(gè)曾經(jīng)沉睡的小山村，在20世紀(jì)70年代發(fā)展成為一個(gè)滑雪勝地，世界最大的滑雪場(chǎng)之一Paradiski就在這里。然而，蒙查文也引起了醫(yī)學(xué)研究人員的注意，但并非因?yàn)榛┗虻巧匠霈F(xiàn)的意外，而是一種罕見(jiàn)病在這里“頻發(fā)”。

滑雪勝地蒙查文丨圖片來(lái)源：La Plagne

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法國(guó)小村莊的疾病陰霾

2009年的一天，神經(jīng)科醫(yī)生埃米利?拉格朗日（Emmeline Lagrange）迎來(lái)了一位特殊的患者。她三十多歲，來(lái)自波蘭，在雪季時(shí)擔(dān)任滑雪教練和纜車(chē)檢票員，淡季則在當(dāng)?shù)芈糜尉止ぷ?。此刻，她被莫名的疾病折磨得痛苦不堪，?jīng)診斷確認(rèn)后是肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），也就是俗稱(chēng)的“漸凍癥”。這是村里的第四個(gè)病例。當(dāng)?shù)匾幻t(yī)生的鄰居20年前死于漸凍癥，而這名醫(yī)生還有兩個(gè)朋友至今仍飽受這種疾病的煎熬。

埃米利?拉格朗日醫(yī)生丨圖片來(lái)源：chu-grenoble.fr

曾經(jīng)，在社交網(wǎng)絡(luò)上掀起熱潮的“冰桶挑戰(zhàn)”讓更多人認(rèn)識(shí)到了這個(gè)罕見(jiàn)病。漸凍癥是一種破壞性神經(jīng)疾病，由大腦、脊髓、四肢和胸部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)功能逐漸喪失引起。該病的發(fā)現(xiàn)通常始于手臂或腿部的肌肉抽搐和無(wú)力，吞咽困難或言語(yǔ)不清。隨著病情的發(fā)展，患者會(huì)逐漸感覺(jué)肌肉無(wú)力，曾經(jīng)輕松就能完成的動(dòng)作變得越來(lái)越困難，肌肉也會(huì)慢慢萎縮，身體仿佛失去了力量的源泉，肢體變得僵硬，如同被一層無(wú)形的“冰”逐漸凍結(jié)。最終漸凍癥會(huì)影響運(yùn)動(dòng)、說(shuō)話、進(jìn)食和呼吸所需的肌肉控制，導(dǎo)致呼吸困難和營(yíng)養(yǎng)不良，許多人最終因呼吸衰竭死亡。

目前，這種致命的疾病無(wú)法治愈，其確切病因尚不清楚，只有少數(shù)病例是遺傳性的。在全球范圍內(nèi)，漸凍癥既罕見(jiàn)又分布得相當(dāng)均勻，每年10萬(wàn)人中有兩到三人患病。

蒙查文在旅游時(shí)節(jié)擠滿了游客，但全年常住人口只有幾百人，鄰近的村莊也不大，按照上文提到的發(fā)病率進(jìn)行推算，這里發(fā)現(xiàn)漸凍癥患者的可能性極小。然而事實(shí)上，在十幾年里，拉格朗日在當(dāng)?shù)亟佣B三確診了16例漸凍癥患者。這極高的發(fā)病情況完全出乎拉格朗日的意料，她回憶說(shuō)，隨著病例數(shù)量的增加，她感到越來(lái)越害怕。

這個(gè)小村莊為什么有這么多漸凍癥患者呢？

2

迷霧重重：探尋病因之路

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，漸凍癥一直是個(gè)難以攻克的難題。大部分漸凍癥患者的發(fā)病原因讓人毫無(wú)頭緒，只有5%-10%的患者能找到家族遺傳的影子。在大多數(shù)患有遺傳性漸凍癥的人中，他們的孩子有50%的幾率會(huì)遺傳疾病相關(guān)基因[1]。除此之外，醫(yī)學(xué)研究人員還發(fā)現(xiàn)，暴露于香煙煙霧、空氣污染和一些工業(yè)化學(xué)品與漸凍癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；多項(xiàng)研究顯示，美國(guó)退伍軍人患漸凍癥的風(fēng)險(xiǎn)也比非退伍軍人更高，背后的原因可能與他們服役期間從事特定的軍事作業(yè)有關(guān)（如神經(jīng)毒素暴露）[2，3]。然而，確切的因果關(guān)系還沒(méi)有得到確定。

拉格朗日和熱帶神經(jīng)流行病學(xué)專(zhuān)家菲利普·庫(kù)拉捷（Philippe Couratier）、神經(jīng)學(xué)家威廉姆·卡米（William Camu）等人組成團(tuán)隊(duì)，仔細(xì)調(diào)查了蒙查文村聚集性ALS病例[4]。1991年至2013年期間，蒙查文村報(bào)告了5例ALS病例；2010年至2015年期間，又發(fā)現(xiàn)了7個(gè)病例，但他們并非都久居于此。大多數(shù)患者在蒙查文至少生活了十年，有些患者是本地人，在這里度過(guò)了一生，還有幾位季節(jié)性居民，地域上也沒(méi)有什么關(guān)聯(lián)，來(lái)自法國(guó)、波蘭、土耳其、加拿大和英國(guó)等。更令人意外的是，他們中有一對(duì)夫婦雙雙患病，丈夫是蒙查文本地人，他在雪季擔(dān)任滑雪教練，淡季則是伐木工人，妻子在一家餐館工作。2005年丈夫在63歲時(shí)被診斷出患有漸凍癥，8年后，妻子也被診斷出同樣的疾病。

然而，在這12名患者中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)他們之間存在任何遺傳/家族關(guān)系。在他們的血液檢測(cè)中，沒(méi)有一人的漸凍癥易感基因呈陽(yáng)性。這就基本排除了發(fā)病是遺傳原因。

為了找到致病的“罪魁禍?zhǔn)住保窭嗜盏热藳Q定從環(huán)境因素入手。他們就像一群偵探，不放過(guò)任何一個(gè)可能的線索：檢測(cè)蒙查文的飲用水和花園土壤中的有毒物質(zhì)；滑雪場(chǎng)造雪機(jī)中的化合物；考慮到附近有一個(gè)關(guān)閉已久的鉛礦，他們還檢測(cè)了鉛含量，以及患者家中氡的水平（氡是一種從土壤和石頭中散發(fā)出來(lái)的放射性氣體）。

探尋病因的道路充滿了坎坷，每一步都異常艱辛又迷霧重重。但是，研究人員始終沒(méi)有發(fā)現(xiàn)哪個(gè)因素與所有患者都存在單一的、明顯的相關(guān)性。

8年后，他們把調(diào)查結(jié)果綜合為一篇論文，給學(xué)界留下一樁疑案。當(dāng)時(shí)學(xué)界認(rèn)為蒙查文的這些ALS病例可能只是隨機(jī)現(xiàn)象，拉格朗日在接受采訪時(shí)說(shuō)：“我們停滯不前，沒(méi)有更多招數(shù)了。”

3

蘇鐵假說(shuō)的啟示

拉格朗日的研究伙伴神經(jīng)學(xué)家威廉·卡米在2017年法國(guó)斯特拉斯堡（Strasbourg）的一次學(xué)術(shù)會(huì)議上與專(zhuān)門(mén)研究ALS的科學(xué)家彼得·斯賓塞（Peter Spencer）進(jìn)行了探討。

拉格朗日和卡穆將研究摘要提交到了這次會(huì)議上，其中寫(xiě)道：“12名患者之間被發(fā)現(xiàn)有共同的接觸：除一人外，所有人都進(jìn)行了密集的體育鍛煉，8人擁有菜園，6人曾經(jīng)吃過(guò)當(dāng)?shù)氐哪⒐剑?人是滑雪教練，4人有一家餐館。”斯賓塞回憶說(shuō)：“我注意到他們報(bào)告的食品中有蘑菇。我問(wèn)他們是哪種蘑菇，因?yàn)橛蟹N蘑菇含有與關(guān)島病例相關(guān)的毒素?！?/p>

在二戰(zhàn)末期，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究人員在關(guān)島發(fā)現(xiàn)，一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病在當(dāng)?shù)赝林槟_人（Chamorro）中高發(fā)。它發(fā)病時(shí)與漸凍癥一樣，但可能還會(huì)同時(shí)表現(xiàn)出帕金森病和癡呆癥的癥狀，當(dāng)?shù)厝朔Q(chēng)為L(zhǎng)ytico-bodig?。ㄇ罢呒礉u凍癥，后者表示帕金森和癡呆，有些人會(huì)同時(shí)表現(xiàn)出所有癥狀）。該病在20世紀(jì)50-70年代非常嚴(yán)重，根據(jù)1954年的報(bào)告，當(dāng)?shù)谹LS發(fā)病率是全球平均水平的100倍[5]。最終在1961年，研究人員將其命名為肌萎縮側(cè)索硬化-帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征（Amyotrophic Lateral
Sclerosis-Parkinsonism-Dementia Complex, ALS-PDC）。

當(dāng)時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院干脆在島上開(kāi)設(shè)了一個(gè)研究站，專(zhuān)門(mén)調(diào)查病因。由于具有家族關(guān)聯(lián)，研究人員首先考慮遺傳原因，但正如法國(guó)山區(qū)的情況，一些外來(lái)移民也同樣患病，所以他們把重點(diǎn)放在環(huán)境因素上。

在眾多的猜想中，營(yíng)養(yǎng)人類(lèi)學(xué)家瑪喬麗·惠廷（Marjorie Whiting）在1963年提出的蘇鐵（Cycas micronesica）假說(shuō)脫穎而出[6]，成為當(dāng)時(shí)最受支持的一種猜想。在查莫羅人的傳統(tǒng)飲食中，有一種獨(dú)特的食物制作方式，他們會(huì)將蘇鐵種子磨成粉，然后制成面食。

蘇鐵這種植物歷史悠久，被稱(chēng)為“植物活化石”，蘇鐵種子有李子大小，是淀粉性的，但含有劇毒。而查莫羅人的智慧是將切碎的種子浸泡在水中數(shù)天，并多次換水清洗，以此去除毒素。然而，這種處理方法并不一定能清除所有毒素，這就埋下了危險(xiǎn)的種子。

但令人遺憾的是，動(dòng)物試驗(yàn)并沒(méi)有驗(yàn)證蘇鐵種子可以導(dǎo)致ALS-PDC，最終該假說(shuō)也就不了了之了。其他環(huán)境因素如土壤中的金屬元素、病毒等也被仔細(xì)調(diào)查，但都無(wú)法建立因果關(guān)系。至此，ALS-PDC的病因探索之路同樣充滿迷霧，爭(zhēng)論持續(xù)進(jìn)行。

蘇鐵樹(shù)（左上圖）和蘇鐵種子（左下圖），以及莫羅人傳統(tǒng)處理方式。圖片來(lái)源：P. S. Spencer /The Canadian Journal of Neurological Sciences, 1987

對(duì)于蘇鐵假說(shuō)，還有一人并未放棄，他就是彼得·斯賓塞。他在上世紀(jì)80年代通過(guò)猴子試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘇鐵種子含有的β-N-甲基氨基-L-丙氨酸（β-Methylamino-L-alanine，BMAA）毒素最終會(huì)導(dǎo)致ALS-PDC。然而他的成功實(shí)驗(yàn)所需毒素的劑量太大，并不符合查莫羅人的飲食習(xí)慣，學(xué)界并未重視他的發(fā)現(xiàn)。而近四十年來(lái)，斯賓塞和他的同事們一直致力于研究這個(gè)問(wèn)題，新的線索也浮出水面。（當(dāng)然這幾十年里仍有許多其他進(jìn)展，這里就此略過(guò)。）

斯賓塞2019年在《神經(jīng)病學(xué)前沿》（Frontiers in Neurology）期刊發(fā)表的研究顯示，蘇鐵種子內(nèi)的另一種神經(jīng)毒素蘇鐵素（Cycasin）可能與ALS發(fā)病有關(guān)。人體內(nèi)的一種酶會(huì)將蘇鐵素轉(zhuǎn)化為甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol，MAM），而MAM會(huì)使DNA甲基化，從而誘發(fā)細(xì)胞突變，特別是神經(jīng)元的退行性改變。盡管人體也存在能夠修復(fù)DNA損傷的酶，但斯賓塞闡述了新觀點(diǎn)：“成人大腦中這種重要的DNA修復(fù)酶的水平通常很低。DNA損傷會(huì)累積并激活與人類(lèi)神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路?！盵7]

也就是說(shuō)，蘇鐵素會(huì)破壞DNA。這與化學(xué)致癌類(lèi)似，人體在代謝亞硝胺和肼類(lèi)化合物也會(huì)使DNA甲基化，DNA損傷積累最終導(dǎo)致癌癥，而神經(jīng)元并不進(jìn)行分裂，最終可能會(huì)導(dǎo)致ALS-PDC這樣的疾病。兩者在機(jī)制上相似性為相關(guān)研究帶來(lái)了新的啟發(fā)。

那么，法國(guó)山村ALS病例，是因?yàn)槟⒐絻?nèi)含有某種毒素嗎？

4

美味蘑菇背后的危險(xiǎn)

拉格朗日與斯賓塞展開(kāi)合作，重新在阿爾卑斯山進(jìn)行了調(diào)查。她發(fā)現(xiàn)，所有患者都吃過(guò)一種假羊肚菌（英文俗稱(chēng)false morel）。假羊肚菌種類(lèi)繁多，但最著名、毒性最大的是鹿花菌（Gyromitra esculenta），它正是蒙查文漸凍癥患者采集和食用的蘑菇種類(lèi)之一。這種假羊肚菌在歐洲、亞洲和北美春季的森林中較為常見(jiàn)。

假羊肚菌的外形獨(dú)特，菌蓋部分呈不規(guī)則的腦形（因此國(guó)內(nèi)也稱(chēng)它為“大腦蘑菇”），表面布滿了褶皺，呈現(xiàn)出紅褐色、紫褐色或金褐色、咖啡色等多種顏色。它的邊緣部分與菌柄基本不連接，看起來(lái)?yè)u搖欲墜。而真正的羊肚菌（Morchella esculenta），菌蓋部分呈現(xiàn)圓錐狀至鈍錐形，表面有許多凹坑，排列得整齊，就像羊的肚腹一樣，這也是它名字的由來(lái)，并且其邊緣部分與菌柄連接為一體，結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)固。

各種形態(tài)的羊肚菌（Morchella esculenta，左）和假羊肚菌（Gyromitra esculenta，右）。圖片來(lái)源：Philippe Clowez/mushroom world

羊肚菌和鹿花菌（假羊肚菌）的確都是美味，從它們兩者的種加詞都是“esclenta”可見(jiàn)一斑，其拉丁語(yǔ)意思是“可食用的”，暗示了人們對(duì)它們的偏愛(ài)。諷刺的是，人們很早就知道假羊肚菌有毒，但食客們還是鋌而走險(xiǎn)，在吃假羊肚菌前會(huì)煮沸或曬干，希望能夠去除毒素。2024年6月發(fā)表在《毒素》（Toxicon）雜志上的一項(xiàng)研究記錄了2002年至2020年報(bào)告的118例假羊肚菌中毒病例：在90%的病例中，罪魁禍?zhǔn)渍锹够ň?。而最為常?jiàn)的中毒癥狀是嘔吐、腹瀉、胃痛；還有十幾例患者發(fā)生肝損傷，一例患者發(fā)生腎損傷，其他患者報(bào)告了頭痛和頭暈等神經(jīng)癥狀。[8]

不同國(guó)家對(duì)假羊肚菌銷(xiāo)售政策不同，法國(guó)和丹麥禁售，而芬蘭卻是允許的。芬蘭人很喜歡蘑菇），甚至被印在郵票上。丨圖片來(lái)源：finnserver.com

通過(guò)調(diào)研，拉格朗日和同事們了解到，患有漸凍癥的那些人認(rèn)為假羊肚菌有“恢復(fù)活力”的功效，并且也喜歡假羊肚菌的口味，因此專(zhuān)門(mén)找假羊肚菌吃。他們都知道法國(guó)禁止銷(xiāo)售假羊肚菌，因此反而組成了秘密的小團(tuán)體，專(zhuān)門(mén)找蘑菇、吃蘑菇。果不其然，半數(shù)的法國(guó)漸凍癥患者在食用假羊肚菌后出現(xiàn)過(guò)急性中毒情況。

那么，吃假羊肚菌患漸凍癥是巧合還是真的有因果關(guān)系呢？為了排除其他環(huán)境因素，研究人員設(shè)置了一個(gè)對(duì)照組，找來(lái)同一地區(qū)的48名年齡與患病者大致相同的人，讓他們也吃野生蘑菇，但不吃假羊肚菌。最終得出結(jié)論：由于沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他重大的化學(xué)或物理暴露，該地區(qū)漸凍癥的主要危險(xiǎn)因素似乎是反復(fù)攝入這些神經(jīng)毒性真菌。研究人員在論文中寫(xiě)道：“這是區(qū)分漸凍癥患者和對(duì)照組居民的關(guān)鍵因素?！盵9]

一系列研究都表明，食用含有破壞DNA的毒素的蘑菇并不是明智之舉，過(guò)量攝入可能具有神經(jīng)毒性的金屬/類(lèi)金屬對(duì)健康的影響已得到公認(rèn)。植物和蘑菇的生長(zhǎng)本來(lái)就會(huì)對(duì)土壤和水中的金屬/類(lèi)金屬起到生物富集作用，因此在用作食物的物種（栽培和野生）中會(huì)出現(xiàn)高濃度的潛在神經(jīng)毒性元素。[10]

早在1968年，科學(xué)家就從鹿花菌中提取出主要毒素——鹿花菌素（gyromitrin），它也是一種致癌物質(zhì)。在人體內(nèi)，鹿花菌素可轉(zhuǎn)化為甲基肼（monomethylhydrazine，MMH），其可穿過(guò)血腦屏障并損傷DNA。事實(shí)上，這種物質(zhì)可作為高效的燃料推進(jìn)劑，在航天領(lǐng)域有重要應(yīng)用。

從鹿花菌素到甲基肼的代謝途徑丨圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[11]

斯賓塞認(rèn)為，關(guān)島和蒙查文的ALS病例頻發(fā)一定存在著相似性：病人都吃了含有毒素的天然食物，且毒素跟肼類(lèi)化合物有潛在關(guān)聯(lián)。斯賓塞和同事的多項(xiàng)研究支持他的觀點(diǎn)，他們?cè)谀承┠⒐胶椭参镆约昂娇蘸教斓阮I(lǐng)域的工業(yè)產(chǎn)品中，都發(fā)現(xiàn)了具有致癌和神經(jīng)毒性潛力的肼相關(guān)化學(xué)物質(zhì)，它們會(huì)誘導(dǎo)DNA損傷（主要是O6-、N7-和8-氧代-鳥(niǎo)嘌呤損傷），導(dǎo)致多種下游效應(yīng)，這些效應(yīng)與癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。未修復(fù)的DNA損傷會(huì)導(dǎo)致突變和不受控制的有絲分裂；有絲分裂后，神經(jīng)元試圖重新進(jìn)入細(xì)胞周期，但會(huì)發(fā)生凋亡或非凋亡性細(xì)胞死亡。

肼相關(guān)化學(xué)品在癌癥和神經(jīng)退行性疾病中的作用丨來(lái)源：參考文獻(xiàn)[12]

密歇根大學(xué)真菌學(xué)家阿爾登·迪克斯（Alden Dirks）和同事深入研究了含有鹿花菌素的蘑菇，也正是他為法國(guó)患者所食用的假羊肚菌完成了鑒定。他們?cè)谡撐闹袑?xiě)道：“接觸鹿花菌素存在隱蔽的慢性毒性，這與神經(jīng)退行性疾病存在潛在聯(lián)系，越來(lái)越多的文獻(xiàn)引起了人們這方面的擔(dān)憂。未來(lái)還需要更多的研究來(lái)闡明這些關(guān)聯(lián)的性質(zhì)?！盵8]

不過(guò)，一些研究人員對(duì)拉格朗日等人的發(fā)現(xiàn)持懷疑態(tài)度。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家杰弗里·D·羅斯坦（Jeffrey D. Rothstein）就認(rèn)為蒙查文的聚集性發(fā)病是巧合。他指出，過(guò)去有報(bào)道稱(chēng)其他漸凍癥病例聚集后來(lái)被證明是隨機(jī)的。在他看來(lái)，雖然蘇鐵假說(shuō)有一定道理，但對(duì)于法國(guó)的案例仍需要更多研究。

匹茲堡大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的環(huán)境流行病學(xué)家伊夫琳·塔爾博特（Evelyn Talbott）則認(rèn)為神經(jīng)毒素致病的說(shuō)法令人信服。她表示：“丈夫和妻子都吃了假羊肚菌，并且都患上了漸凍癥，這很讓人震驚，因?yàn)榉蚱逎u凍癥病例真的極為罕見(jiàn)?！?/p>

未完的尾聲

盡管假羊肚菌與漸凍癥之間的關(guān)聯(lián)有了一定的發(fā)現(xiàn)，但目前的研究還存在諸多局限，仍有許多關(guān)鍵問(wèn)題亟待解決。比如，對(duì)于毒素究竟是如何在人體內(nèi)引發(fā)漸凍癥的具體分子機(jī)制，僅僅知道假羊肚菌含有毒素，以及部分患者有食用經(jīng)歷，還不足以完全解釋疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。

拉格朗日承認(rèn)，作為一名臨床神經(jīng)醫(yī)生，她沒(méi)有能力進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物建模和基因研究，而這些研究可以將研究推向新的高度。不過(guò)，她的同事卡米已經(jīng)開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)室小鼠身上驗(yàn)證他們的假說(shuō)了。

令人安慰的是，在拉格朗日的調(diào)查后，目前沒(méi)有新的病例發(fā)生。而上世紀(jì)80年代后關(guān)島上的ALS-PDC病例也幾近消失。這似乎都把罪魁禍?zhǔn)字赶蛄四切┎辉撌秤玫臇|西。

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