Nature：比Friedel-Crafts烷基化更強(qiáng)大的芳烴C-H烷基化反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、普林斯頓大學(xué)David W. C. MacMillan教授在Nature上報(bào)道了一種通用且高度模塊化的反應(yīng)，可用醇和羧酸作為烷基化劑直接烷基化天然芳烴C-H鍵?；诘讓优悸?lián)機(jī)制的普遍性，動(dòng)態(tài)軌道選擇（dynamic orbital selection）有望成為一種廣泛適用的偶聯(lián)平臺(tái)，用于涉及兩種不同自由基物種的具有挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-08887-2

正文

近年來，人們對(duì)能夠直接官能化芳烴的反應(yīng)越來越感興趣，但很少有方法能夠在后期交叉偶聯(lián)的背景下通過C(sp2)-H活化直接形成C(sp2)-C(sp3)鍵。已有方法通常依賴于烷基鹵化物，但烷基鹵化物在商業(yè)可用性和適用性方面都有限。醇因其廣泛的商業(yè)可用性、結(jié)構(gòu)多樣性和良性性質(zhì)而被視為理想的合成結(jié)構(gòu)單元（圖1A）。經(jīng)典的Friedel-Crafts烷基化策略使用醇，但通常需要苛刻反應(yīng)條件和特定的底物，這嚴(yán)重限制了它們的適用性。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

圖1. 動(dòng)態(tài)軌道選擇的概念化

（圖片來源：Nature）

一種強(qiáng)大的通用催化平臺(tái)，可以通過醇烷基化劑對(duì)各種C(sp2)-H鍵進(jìn)行功能化，從而擴(kuò)展烷基-芳基取代模式的化學(xué)空間。此外，在后期功能化的背景下，可對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進(jìn)行一步式多樣化，從而避免了長時(shí)間的從頭合成（圖1B）?；阪嚨慕饘俟庋趸€原催化策略可形成C(sp2)-C(sp3)鍵，然而，在復(fù)雜的藥物骨架中，引入鹵化物基團(tuán)需要改變起始原料或在強(qiáng)制條件下直接安裝，這可能是不可行的或以較差的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性進(jìn)行。

為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，David W. C. MacMillan教授設(shè)想了一個(gè)合成平臺(tái)，通過繞過傳統(tǒng)的氧化加成步驟，消除了對(duì)預(yù)安裝功能手柄的需求。受到關(guān)于金屬中心對(duì)不同自由基物種的穩(wěn)定作用的開創(chuàng)性觀察的啟發(fā)，作者試圖通過利用自由基軌道與金屬的不同結(jié)合特性，進(jìn)行動(dòng)態(tài)軌道選擇，以此作為區(qū)分偶聯(lián)配偶體的手段。具體來說，在Cu(I)催化劑存在下同時(shí)生成烷基p自由基和芳基sp2自由基（圖1C）。兩種自由基及其各自的金屬結(jié)合狀態(tài)之間的動(dòng)態(tài)平衡受自由基和金屬催化劑之間鍵解離能差異的支配，可用于實(shí)現(xiàn)自由基-自由基偶聯(lián)中的交叉選擇性。為了最大限度地?cái)U(kuò)大反應(yīng)平臺(tái)的范圍和模塊化，作者尋求使用醇和羧酸作為烷基化劑。使用這兩種不同的烷基自由基前體將可對(duì)兩個(gè)不同的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行正交功能化。對(duì)于烷基取代的羧酸，設(shè)想了銅輔助直接氧化，然后進(jìn)行不可逆脫羧以生成相應(yīng)的烷基自由基（圖1D）。

為了將本文的方法與傳統(tǒng)的Friedel-Crafts 烷基化進(jìn)行對(duì)比，選擇氟苯（一種缺電子的芳烴）和Cbz保護(hù)的4-羥基哌啶作為偶聯(lián)配偶體。在優(yōu)化的條件下，直接添加NHC-OMe-醇加合物I、Cu(I)Cl、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、乙酸銫(CsOAc)、四丁基氯化銨(TBACl)、二甲基亞砜(DMSO)和甲基叔丁基醚(MTBE)，然后用藍(lán)色發(fā)光二極管(LED)照射 2小時(shí)，可以高產(chǎn)率形成所需的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。

添加TBACl顯著提高了反應(yīng)產(chǎn)率，并抑制了由原位形成的Cu(II)物種過度氧化烷基自由基引起的不良烯烴形成。通過自由基捕獲研究（包括分子內(nèi)環(huán)化實(shí)驗(yàn)和TEMPO加合物形成）檢測到了芳基和烷基自由基物種。對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了銅介導(dǎo)的動(dòng)態(tài)軌道選擇途徑的存在，DFT計(jì)算支持存在由Cu(I)選擇性自由基捕獲引發(fā)的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，從而形成Cu(II)-烷基和Cu(II)-芳基物種。由于鍵解離能的差異，芳基自由基配位是不可逆過程，而烷基自由基配位是可逆的。高交叉偶聯(lián)選擇性源于溶液中自由芳基自由基的低時(shí)間濃度，這是由于它們被Cu(I)無障礙且不可逆地捕獲。這最大限度地降低了芳基自偶聯(lián)的統(tǒng)計(jì)可能性。此外，計(jì)算揭示了在Cu(II)階段形成Cu(II)-烷基物種時(shí)的二次選擇過程。反應(yīng)傾向于熱力學(xué)上有利的Cu(III)芳基烷基物種，該物種迅速發(fā)生還原消除反應(yīng)形成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。因此，銅催化劑會(huì)根據(jù)自由基的結(jié)合特性動(dòng)態(tài)地選擇合適的自由基，從而通過引導(dǎo)反應(yīng)朝向所需的高價(jià)Cu(III)芳基烷基物種來控制交叉選擇性。

圖2. 芳烴和醇反應(yīng)的底物范圍

（圖片來源：Nature）

有了最佳條件，作者接下來著手探索芳香烴烷基化策略在醇偶聯(lián)配偶體方面的應(yīng)用范圍（圖2）。一系列具有不同電子和空間性質(zhì)的一級(jí)醇與（雜）芳烴有效地進(jìn)行了自由基-自由基交叉偶聯(lián)，以46-67% 產(chǎn)率生成相應(yīng)的產(chǎn)物。該反應(yīng)在β-位上可以兼容各種不同的取代模式，包括具有新戊基取代模式的二級(jí)（1-3）、三級(jí)（4）甚至季碳中心（5）。多種含有環(huán)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜二級(jí)醇都是合適的烷基化劑，可以以良好至極好的產(chǎn)率生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。此外，帶有Boc保護(hù)胺的螺環(huán)醇（13和 14）的偶聯(lián)產(chǎn)率分別為54%和62%，而這些胺很難進(jìn)行傳統(tǒng)的Friedel-Crafts烷基化或?；磻?yīng)?？臻g位阻的2-金剛烷醇也可以成功偶聯(lián)，以81%的產(chǎn)率生成相應(yīng)的交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。含有高度不穩(wěn)定的縮醛保護(hù)基的核苷類似物在本文的方案中充當(dāng)了有效的偶聯(lián)配偶體。此外，天然存在的醇類，如(-)-薄荷醇和天然醇類衍生物，如羥脯氨酸甲酯都是可行的偶聯(lián)劑，可以高產(chǎn)率生成所需產(chǎn)物。更復(fù)雜的取代六元環(huán)系統(tǒng)，包括吡啶和三唑哌嗪，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物，產(chǎn)率分別為55%和50%。一系列芐醇和烯丙基醇是交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的可行底物，可有效與苯基芳烴或空間位阻吡啶偶聯(lián)，以60-67%產(chǎn)率生成所需產(chǎn)物。將CsOAc換成四丁基苯甲酸銨(TBAOBz)，并使用專門用于活化叔醇的 NHC試劑(NHC-CF3)變體，可以44-68%產(chǎn)率得到含有季碳的偶聯(lián)產(chǎn)物，適用于各種叔醇，包括環(huán)狀、螺環(huán)和非環(huán)狀底物。作者采用組合方法探索了芳烴偶聯(lián)劑的范圍。多種具有各種（雜環(huán)）取代模式和電子特征的市售或易得芳烴成功地與不同取代的醇偶聯(lián)。含鹵素的芳烴是有效的偶聯(lián)劑，反應(yīng)條件保留了這些寶貴的功能性手柄，可用于進(jìn)一步的下游操作。

圖3. 復(fù)雜醇和雜芳基化合物的偶聯(lián)

（圖片來源：Nature）

接下來，將動(dòng)態(tài)軌道選擇平臺(tái)應(yīng)用于更復(fù)雜的醇，特別是那些源自天然存在的生物分子和藥理活性化合物中常見的骨架的醇（圖3）。作者成功地用一系列復(fù)雜的烷基自由基捕獲了各種芳基自由基，包括三嗪 31（產(chǎn)率為 51%）和1,2-二醇，如從efinaconazole衍生的二醇合成32（產(chǎn)率為 55%）。在這個(gè)例子中，由于NHC 試劑的特殊區(qū)域選擇性，只有二級(jí)醇被活化，而三級(jí)醇不受影響，可以進(jìn)一步功能化。

氨基酸衍生的復(fù)合醇也是極好的偶聯(lián)配偶體，如羥脯氨酸衍生物33（產(chǎn)率54%）和噁唑烷酮34（產(chǎn)率64%），它們?yōu)锽oc保護(hù)的氮原子進(jìn)一步偶聯(lián)提供了潛力。此外，利用了生物分子（包括糖和類固醇）作為烷基自由基來源，生成了半乳糖吡喃糖衍生物和雄酮衍生物?？剐奂に匮苌锖退臍溥拎漠a(chǎn)率分別為 48% 和 63%。這種自由基-自由基交叉偶聯(lián)方法的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢是使用天然且普遍存在的C(sp2)-H 鍵，而無需底物預(yù)官能化。通常，DBTO活化的區(qū)域選擇性由空間因素和芳環(huán)的電子密度決定。特別是在帶有電子給體雜原子（如氮或氧）的（雜）芳族系統(tǒng)中，觀察到了出色的區(qū)域選擇性，并且以高產(chǎn)率獲得了相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物（產(chǎn)率50-76%）。在中性芳烴的情況下，觀察到鄰位和對(duì)位產(chǎn)物，且對(duì)位產(chǎn)物更受青睞。對(duì)于不能使用既定方法引入鹵素原子的復(fù)合骨架，啶酰菌胺（43）和吡丙醚（45）都以優(yōu)異的區(qū)域選擇性進(jìn)行了功能化，分別以45% 和50% 的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的產(chǎn)物。

圖4. 藥物分子的后期功能化

（圖片來源：Nature）

作者還將本文的方法應(yīng)用于藥物分子和其他生物活性化合物的后期功能化（圖4）。多種含醇藥物，包括替格瑞洛(46)、氯沙坦(47)和氯那唑酸(48)，與氟苯進(jìn)行了自由基-自由基交叉偶聯(lián)，獲得了良好至合成有用產(chǎn)率的產(chǎn)物。對(duì)于氯沙坦(47)，反應(yīng)的可擴(kuò)展性通過在單個(gè)反應(yīng)裝置中成功生成1.24克交叉偶聯(lián)產(chǎn)物得到證明。將本文的方法應(yīng)用于5-甲基-2'-脫氧胞苷的功能化，得到3'-芳基化產(chǎn)物49，產(chǎn)率為 38%，非對(duì)映異構(gòu)體比為1.7:1。在一系列結(jié)構(gòu)差異化的含芳烴藥物分子上對(duì)本文的系統(tǒng)進(jìn)行了基準(zhǔn)測試，包括那格列奈(50)、吉非貝齊(51)、奈非西坦(52)、布洛芬(53)和氟比洛芬(54)。在所有情況下，與各種醇類進(jìn)行交叉偶聯(lián)可獲得45-64%的所需產(chǎn)物，且不會(huì)影響藥物分子的結(jié)構(gòu)完整性。從l-苯丙氨酸產(chǎn)生的芳基自由基很容易進(jìn)行交叉偶聯(lián)，生成非天然氨基酸55（產(chǎn)率為35%），為快速合成具有不同取代部分和模式（鄰位與對(duì)位）的苯丙氨酸衍生非天然氨基酸庫提供了可能性。

使用甲醇作為安全、無害的甲基自由基源，以完全區(qū)域選擇性在2型糖尿病藥物恩帕列凈(56，產(chǎn)率為37%)上安裝了甲基。使用本文的叔醇反應(yīng)方案，獲得了叔丁基化的啶酰菌胺57，其合成產(chǎn)率為33%，并且完全控制了區(qū)域選擇性。本文的動(dòng)態(tài)軌道選擇策略使芬戈莫德(59)從苯通過正辛基苯(58)中間體，總共兩步，每步平均產(chǎn)率為50%。該路線顯著縮短了合成序列，無需額外的氧化還原相互轉(zhuǎn)化或使用危險(xiǎn)化學(xué)品和加壓反應(yīng)器。

為了進(jìn)一步評(píng)估動(dòng)態(tài)軌道選擇在藥物合成中的適用性，將本文的系統(tǒng)與工業(yè)應(yīng)用的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)進(jìn)行比較。本文的方案使用市售的起始原料以69%的產(chǎn)率生成60，隨后對(duì)酮進(jìn)行還原胺化，以88%的產(chǎn)率生成舍曲林(61)。

作者之前已證明，羧酸可通過金屬光氧化還原途徑轉(zhuǎn)化為烷基自由基，該途徑涉及用銅(II)物種捕獲烷基自由基。使用CuCN與對(duì)甲苯基三聯(lián)吡啶配體，通過可能的中間體III（圖 5），成功實(shí)現(xiàn)了各種羧酸與不同芳烴的自由基-自由基交叉偶聯(lián)。對(duì)一級(jí)以及三級(jí)羧酸進(jìn)行了動(dòng)態(tài)軌道選擇，產(chǎn)率52-83%。此外，在這些條件下，一系列生物活性藥物分子進(jìn)行了后期功能化，包括萘普生（65，產(chǎn)率 70%）、氟比洛芬（66，產(chǎn)率 69%）、托美?。?7，產(chǎn)率 48%）、卡洛芬（68，產(chǎn)率 42%）和吲哚美辛（69，產(chǎn)率 53%）。

圖5. 芳烴和羧酸的偶聯(lián)及正交功能化

（圖片來源：Nature）

最后，作者通過順序酸-芳基和醇-芳基自由基-自由基交叉偶聯(lián)來展示后期正交功能化的潛力。使用布洛芬（70）作為模型化合物，首先將相應(yīng)的烷基自由基與氟苯交叉偶聯(lián)，以56%的產(chǎn)率生成71。隨后用DBTO和Tf?O處理，然后暴露于醇動(dòng)態(tài)軌道選擇方案，導(dǎo)致更富含電子的二烷基化芳烴（72，產(chǎn)率53%）優(yōu)先于氟化芳環(huán)進(jìn)行烷基化。這一結(jié)果突出了功能化策略的正交性，并展示了模塊化操縱現(xiàn)有藥物骨架的潛力，從而獲得新的化學(xué)空間和更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。

總結(jié)

David W. C. MacMillan教授報(bào)道了一種通用且高度模塊化的反應(yīng)，可用醇和羧酸作為烷基化劑，通過自由基-自由基交叉偶聯(lián)，直接烷基化天然芳烴C-H鍵，該方案有望成為一種廣泛適用的偶聯(lián)平臺(tái)，大大擴(kuò)展烷基-芳基取代模式的化學(xué)空間。
文獻(xiàn)詳情：

Generalizing arene C?H alkylations by radical?radical cross-coupling.
Johannes Gro?kopf, Chawanansaya Gopatta, Robert T. Martin, Alexander Haseloer & David W. C. MacMillan*.
Nature, 2025

10.1038/s41586-025-08887-2