Nature：光誘導(dǎo)銅催化烷基鹵化物的去消旋化

導(dǎo)讀

近日，美國(guó)加州理工學(xué)院（California Institute of Technology）Gregory C. Fu課題組與美國(guó)匹茲堡大學(xué)(University of Pittsburgh)劉鵬課題組報(bào)道了光誘導(dǎo)銅催化烷基鹵化物的去消旋化反應(yīng)。其中手性銅催化劑可以由市售原料原位生成，通過(guò)碳-鹵鍵斷裂實(shí)現(xiàn)光誘導(dǎo)去消旋化過(guò)程。作者通過(guò)中間體的合成、光物理與光譜研究、反應(yīng)性實(shí)驗(yàn)及DFT計(jì)算等證實(shí)了催化循環(huán)中的關(guān)鍵步驟與中間體，并闡明了對(duì)映選擇性的來(lái)源。該工作不僅拓展了去消旋化反應(yīng)中的化學(xué)鍵適用范圍，更為構(gòu)建含季碳中心的復(fù)雜手性分子提供了新思路。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-08784-8。

（圖片來(lái)源：Nature）

正文

去消旋化是一種新興的構(gòu)建對(duì)映體富集化合物的有效策略，其通過(guò)光誘導(dǎo)催化劑的作用，將簡(jiǎn)單易得的外消旋起始原料中的兩種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為單一對(duì)映體。盡管該不對(duì)稱催化方法已展現(xiàn)出巨大潛力，但仍存在重大挑戰(zhàn)亟待解決：包括探索碳-雜原子鍵（而不僅限于碳-氫和碳-碳鍵）斷裂實(shí)現(xiàn)去消旋化，以及開(kāi)發(fā)可制備有用的對(duì)映體富集化合物和構(gòu)建季碳立體中心的方法。最近，美國(guó)加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組與美國(guó)匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組使用由市售原料原位生成的手性銅催化劑，通過(guò)碳-鹵鍵斷裂實(shí)現(xiàn)了叔（及仲）烷基鹵化物的光誘導(dǎo)去消旋化過(guò)程，為上述挑戰(zhàn)提供了直接的解決方案（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

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首先，作者以簡(jiǎn)單易得的消旋三級(jí)α-鹵代羰基化合物作為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了考察。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用CuCl (10 mol%)，(R)-L(12 mol%)，在2-Me-THF中，藍(lán)光照射下-78 oC反應(yīng)可以以99%的產(chǎn)率，95% ee得到相應(yīng)的對(duì)映體富集產(chǎn)物。控制實(shí)驗(yàn)表明，在沒(méi)有CuCl存在以及光照條件下去消旋化過(guò)程并未發(fā)生。此外，少量水或氧氣的存在以及降低催化劑的用量并未顯著影響產(chǎn)率和對(duì)映選擇性（Fig. 2a）。在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者分別對(duì)NHR部分（Fig. 2b）以及α-烷基取代基的兼容性（Fig. 2c）進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同的取代基（包括三氟甲基、鹵素、氰基、游離羥基、烷氧基、金剛烷基、環(huán)己基、環(huán)戊基等）均可兼容此轉(zhuǎn)化。值得注意的是，除了烷基氯以外，烷基溴也可實(shí)現(xiàn)此類過(guò)程（Fig. 2d）。當(dāng)在體系中加入2.0 equiv TBACl時(shí)可以以93%的產(chǎn)率和95% ee得到相應(yīng)的去消旋化產(chǎn)物。

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除了α,α-雙烷基取代親電試劑的去消旋化這一極具挑戰(zhàn)性的轉(zhuǎn)化以外。作者還探究了α-烷基-α-芳基取代親電試劑的光誘導(dǎo)去消旋化過(guò)程，發(fā)現(xiàn)這類結(jié)構(gòu)特異的叔烷基鹵化物同樣適用于銅/L催化體系，能在多種取代基存在的條件下以良好對(duì)映選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物（Fig. 3a）。實(shí)驗(yàn)表明無(wú)論是含缺電子芳環(huán)還是富電子芳環(huán)的底物，亦或是仲與叔酰胺類親電試劑，均能實(shí)現(xiàn)高效去消旋化（在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，含α-烷基取代的仲親電試劑對(duì)映選擇性較低），以60-96%的產(chǎn)率，81-94% ee得到相應(yīng)的產(chǎn)物（entry 29-40）。值得關(guān)注的是，該體系不僅對(duì)含吸電子或給電子取代基的芳環(huán)表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映選擇性，對(duì)雜芳環(huán)取代底物及叔酰胺類化合物同樣有效。

接下來(lái)，作者對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了合成轉(zhuǎn)化（Fig. 3b）。其碳-氯鍵可被碳-氟、碳-碳、碳-氮或碳-氧鍵等高立體選擇性地取代，從而拓展出多類有價(jià)值的手性化合物庫(kù)。此外，通過(guò)"一鍋法"連續(xù)反應(yīng)制備的兩種衍生物，其產(chǎn)率與對(duì)映選擇性均可媲美分步合成策略。

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緊接著，作者對(duì)此過(guò)程的機(jī)理進(jìn)行了探索（Fig. 4）。作者認(rèn)為反應(yīng)經(jīng)歷了如果過(guò)程：首先，銅(I)配合物A在光照條件下生成激發(fā)態(tài)配合物B，該激發(fā)態(tài)與叔烷基氯發(fā)生電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，生成銅(II)配合物C和有機(jī)自由基D。隨后，銅(II)配合物C中的氯原子通過(guò)鹵素原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)與有機(jī)自由基D結(jié)合，在對(duì)映選擇性控制下生成手性富集的烷基氯化合物，同時(shí)再生銅(I)催化劑A（Fig. 4a）。作者通過(guò)光開(kāi)關(guān)控制實(shí)驗(yàn)證實(shí)，去消旋化反應(yīng)在停止光照時(shí)基本終止，而恢復(fù)光照后反應(yīng)重新啟動(dòng)（Fig. 4b），這一現(xiàn)象充分證明了光催化過(guò)程的必要性。此外，通過(guò)Stern-Volmer研究，作者證實(shí)了烷基氯1能淬滅B的發(fā)光，且親電試劑的(S)-對(duì)映體反應(yīng)速率快于(R)-對(duì)映體（Fig. 4c）；這種反應(yīng)活性差異與內(nèi)球電子轉(zhuǎn)移機(jī)理相符，該路徑也得到DFT計(jì)算的支持。

為了探究去消旋化過(guò)程中銅(II)物種的存在形式，作者進(jìn)行了電子順磁共振（EPR）波譜研究。光照3小時(shí)和5小時(shí)后獲得的EPR譜圖基本一致（Fig. 4d）。通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)樣品的比對(duì)，作者將這些信號(hào)歸屬為L(zhǎng)CuCl2（C）。通過(guò)自旋定量分析，估算反應(yīng)混合物中約3%的銅以配合物C的形式存在。為驗(yàn)證有機(jī)自由基D作為中間體的可能性，作者在TBACl存在下考察了烷基碘2在標(biāo)準(zhǔn)條件下的反應(yīng)（Fig. 4e）。若兩個(gè)過(guò)程共享相同的自由基中間體E，則該反應(yīng)表現(xiàn)出與Fig. 2c entry 23相同的對(duì)映選擇性（89% ee），且實(shí)驗(yàn)結(jié)果與此預(yù)期完全吻合。此外，當(dāng)加入自由基捕獲劑TEMPO時(shí)會(huì)抑制去消旋化反應(yīng)，并且通過(guò)高分辨質(zhì)譜可檢測(cè)到有機(jī)自由基的TEMPO加合物（Fig. 4f）。

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為了探究光誘導(dǎo)銅催化去消旋化反應(yīng)中對(duì)映選擇性的來(lái)源，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算（Fig. 5）。計(jì)算結(jié)果表明：在高度放熱的氯原子轉(zhuǎn)移過(guò)程中（吉布斯自由能變?chǔ)≈ -23 kcal mol?1），生成(S)-和(R)-產(chǎn)物對(duì)映體的最低能壘過(guò)渡態(tài)分別為T(mén)S-1和TS-2，其活化能壘分別為1.2 kcal mol?1和3.4 kcal mol?1。該計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)觀察到的對(duì)映選擇性規(guī)律一致，即在-78oC條件下獲得的95% ee對(duì)應(yīng)于1.4 kcal mol?1的活化自由能差。在TS-1中，底物的苯環(huán)與配體的芳基形成了穩(wěn)定的π/π堆積作用，從而穩(wěn)定了過(guò)渡態(tài)。而在TS-2中，底物的叔丁基與配體的叔丁基產(chǎn)生空間排斥作用，從而導(dǎo)致能量升高。因此這些非共價(jià)相互作用共同促進(jìn)了(S)-構(gòu)型產(chǎn)物的生成。

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總結(jié)

Gregory C. Fu課題組與劉鵬課題組利用光誘導(dǎo)銅催化成功實(shí)現(xiàn)了叔（及仲）烷基鹵化物的去消旋化，其中包括具有挑戰(zhàn)性的α,α-雙烷基-α-鹵代羰基化合物及其衍生物。通過(guò)該策略獲得的手性產(chǎn)物可進(jìn)一步與氟、碳、氮及氧親核試劑發(fā)生立體選擇性反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為多種高價(jià)值對(duì)映富集目標(biāo)分子。該方法操作簡(jiǎn)便，僅需兩種市售試劑即可原位生成活性手性催化劑。相較于光誘導(dǎo)去消旋化這一新興領(lǐng)域的前期研究，本工作的創(chuàng)新性體現(xiàn)在：（1）以碳-雜原子鍵斷裂作為關(guān)鍵步驟；（2）成功構(gòu)建四取代立體中心；（3）可制備多類重要的對(duì)映富集化合物。

文獻(xiàn)詳情：

Photoinduced copper-catalysed deracemization of alkyl halides.
Feng Zhong, Renhe Li, Binh Khanh Mai, Peng Liu, Gregory C. Fu*.
Nature, 2025

DOI：10.1038/s41586-025-08784-8