人工智能助力帕金森病治療與藥物研發(fā)范式革新

郁金泰

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其不僅表現(xiàn)為運動功能障礙，還可能波及睡眠、情緒和認知等多個方面，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并可能導致嚴重殘疾。目前，帕金森病的治療主要依賴于多巴胺替代療法和深部腦刺激等對癥治療手段。但隨著疾病進展，對癥治療方法對帕金森病的運動癥狀（震顫、運動遲緩、強直等）的獲益逐漸減少，使得病程管理愈發(fā)困難。幸運的是，隨著科研的持續(xù)深入和新技術(shù)的涌現(xiàn)，帕金森病的治療正迎來新的希望之光。

█ 帕金森病治療新進展 █

根據(jù)https://clinicaltrials.gov/網(wǎng)站顯示，目前有100多項臨床試驗正在探索帕金森病的候選療法。在這些注冊的試驗中，其中55%關(guān)注癥狀治療，45%致力于疾病修飾治療。這些新型治療方法中，有些結(jié)果令人歡欣鼓舞。

在治療帕金森病癥狀的候選藥物中，IPX203作為一種新型緩釋左旋多巴-卡比多巴口服制劑，采用胃滯留膠囊形式給藥，已被證實能夠延長左旋多巴的吸收時間，有效改善了左旋多巴血漿半衰期短的問題。ND0612則是一種液體左旋多巴-卡比多巴制劑，通過皮下給藥方式，在給藥24 h后能維持穩(wěn)定的左旋多巴和卡比多巴血漿水平，從而提升“開”時間和緩解異動癥的療效（開關(guān)現(xiàn)象是帕金森病患者長期服用左旋多巴類藥物后出現(xiàn)的藥效波動現(xiàn)象：“開”是指在未加用任何相關(guān)治療的情況下，突然出現(xiàn)活動正常，肢體僵硬消失，活動自如；“關(guān)”是指突然出現(xiàn)的肢體僵直，運動不能）。Tavapadon作為新型多巴胺激動劑，在Ⅲ期試驗中顯示出可以增加1.1 h無異動癥的“開”時間。mesdopetam作為新型多巴胺D3受體拮抗劑，2023年的一項Ⅱb期研究顯示，該藥物顯著減少異動癥，同時不影響正常運動功能。針對非運動癥狀，ampreloxetine作為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，已在有直立性低血壓的帕金森病患者中進行了測試。vortioxetine則是一種新型5-羥色胺再攝取抑制劑，已證明能夠改善帕金森病患者的抑郁癥狀和認知功能。這些藥物的研發(fā)和應(yīng)用，為帕金森病患者帶來了更多的治療選擇和希望。

在探索疾病修飾療法的候選藥物中，針對α-突觸核蛋白的靶向療法仍是研究的重點。在帕金森病的病理過程中，單體α-突觸核蛋白傾向于錯誤折疊并聚集成寡聚體，最終形成更大纖維結(jié)構(gòu)。這些聚集的纖維在神經(jīng)元中異常聚集，導致神經(jīng)元的死亡。錯誤折疊蛋白的聚集和傳播被認為是帕金森病的主要病理基礎(chǔ)之一。一旦啟動，就會通過類似朊病毒的機制逐漸影響大腦的多個區(qū)域。針對早期帕金森病患者的兩項大規(guī)模臨床試驗中，靶向α-突觸核蛋白的單克隆抗體治療顯示出積極效果。prasinezumab可結(jié)合聚集的α-突觸核蛋白并抑制其在細胞間的傳播。2024年4月15日發(fā)表在Nature Medicine上的一項研究指出，prasinezumab在減緩帕金森病運動功能惡化方面的效果可能具有長期持續(xù)性。對于早期帕金森病患者而言，使用prasinezumab治療能夠顯著減緩運動功能惡化的速度，甚至可能逆轉(zhuǎn)病情的進展。在為期4年的治療中，prasinezumab將運動功能惡化的速度延緩了40%以上，并對影響患者日常生活的運動癥狀產(chǎn)生了明顯的改善效果。至于cinpanemab（BIIB054），它能夠結(jié)合α-突觸核蛋白的N端1-10殘基，并且對聚集α-突觸核蛋白的親和力比單體α-突觸核蛋白高出800倍。在臨床前研究中，cinpanemab已被證明能夠抑制α-突觸核蛋白在細胞實驗中的傳播，并在小鼠模型中減少病理和運動缺陷。然而，cinpanemab在Ⅱ期臨床試驗中未能達到其主要終點。其他幾項靶向α-突觸核蛋白的試驗已經(jīng)啟動或正在進行。minzasolmin與α-突觸核蛋白C端結(jié)構(gòu)域相互作用，并已優(yōu)化為可以口服且可進入腦內(nèi)的小分子；buntanetap是一種口服生物可利用的小分子，抑制編碼淀粉樣前體蛋白、tau、α-突觸核蛋白和其他神經(jīng)毒性聚集蛋白的mRNA的翻譯；anle138b是一種通用的蛋白質(zhì)聚集抑制劑，已顯示出在體外阻斷朊病毒蛋白和α-突觸核蛋白的病理聚集等，期待這些候選藥物能取得良好的臨床結(jié)果。

█ 人工智能重構(gòu)帕金森病藥物研發(fā)范式 █

在帕金森病治療領(lǐng)域，疾病修飾治療的開發(fā)仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。盡管百余項臨床試驗持續(xù)推進，卻尚未誕生能真正延緩疾病進展的獲批藥物。傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式遭遇瓶頸：面對百萬量級的化合物庫，依賴基礎(chǔ)實驗的“試錯式”篩選不僅耗時費力且成本高昂，成功率更是不足0.01%。這一困境在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域尤為突出，因血腦屏障穿透、靶點復雜性等特殊要求，使得帕金森病治療藥物研發(fā)成為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的“珠峰”。然而，人工智能技術(shù)正為這一攻堅戰(zhàn)注入變革性動力。通過深度學習構(gòu)建的分子相互作用預測模型，能夠幫助精準識別化合物結(jié)合域，將初篩效率提升千倍量級。

劍橋大學研究人員在Nature Chemical Biology發(fā)表的一項研究開發(fā)了一種機器學習方法，在包含數(shù)百萬種化合物的化學庫中進行篩選，從而識別能夠和α-突觸核蛋白聚集體結(jié)合并阻止其進一步聚集的小分子。隨后，團隊對排名靠前的幾種化合物進行了測試，從中選出最具潛力的α-突觸核蛋白聚集體抑制劑；再將從這些實驗檢測中獲取的信息以迭代方式反饋到機器學習模型中。這樣經(jīng)過幾次迭代后，就能確定具有明顯抑制作用的化合物。利用人工智能技術(shù)，研究人員能夠?qū)⒊跏己Y選過程加快10倍，并將成本降低至原來的千分之一，這可能意味著帕金森病的潛在治療方法可以更快地到達患者手中。

近期，筆者團隊發(fā)表于《科學》的研究首先通過大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析，率先發(fā)現(xiàn)了未知功能新基因FAM171A2是帕金森病的風險基因。在明確FAM171A2和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合是導致帕金森病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵后，團隊運用人工智能輔助的蛋白結(jié)構(gòu)預測技術(shù)，確定了FAM171A2與病理性α-突觸核蛋白結(jié)合的關(guān)鍵位點。隨后，基于人工智能輔助的虛擬篩選技術(shù)，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對該致病蛋白纖維的攝取。這一發(fā)現(xiàn)為帕金森病的治療提供了新的視角和潛在的治療靶點。

█ 展望 █

人工智能不僅在帕金森病的藥物研發(fā)中扮演著關(guān)鍵角色，同時也為該病的診斷和治療帶來了創(chuàng)新突破。例如，通過視頻分析技術(shù)來捕捉患者的運動功能，從而提升帕金森病評估的效率與精準度；利用可穿戴設(shè)備監(jiān)測并記錄患者的活動，以輔助疾病的診斷和治療；分析夜間呼吸模式以評估帕金森病的嚴重性等。在這場人機協(xié)作的醫(yī)藥革命中，人工智能正逐漸超越輔助工具的角色，開始重塑從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用的整個創(chuàng)新生態(tài)鏈。隨著算法開始解讀多巴胺能神經(jīng)元凋亡的分子機制，我們可能已經(jīng)離終結(jié)這個“震顫的世紀”不再遙遠。

（作者：復旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吳凱敏 郁金泰）