Baran最新Nature：立體保持的自由基偶聯(lián)反應(yīng)

導(dǎo)讀

近日，美國斯克里普斯研究所(Scripps Research) Phil S. Baran課題組將對映富集的磺酰肼化合物與低載量的廉價(jià)的非手性鎳催化劑相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了對映富集的烷基片段與（雜）芳基鹵化物的立體保持對映專一性自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)，而無需外源氧化還原化學(xué)或手性配體。理論計(jì)算表明反應(yīng)通過一種獨(dú)特的含二氮烯鎳過渡態(tài)進(jìn)行，其C-C鍵的形成由N2的釋放作為驅(qū)動力。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-09011-0。

（圖片來源：Nature）

正文

雖然自由基物種由Gomberg于120余年前發(fā)現(xiàn)，但自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)則是由Kochi在20世紀(jì)70年代首次實(shí)現(xiàn)的。與化學(xué)家們廣泛應(yīng)用的極性交叉偶聯(lián)反應(yīng)（如Suzuki、Negishi、Kumada等反應(yīng)）構(gòu)建C(sp2)-C(sp2)鍵不同，自由基交叉偶聯(lián)在飽和體系的偶聯(lián)中具有顯著優(yōu)勢，其溫和的反應(yīng)條件及單電子化學(xué)特有的高化學(xué)選擇性使其成為理想選擇。事實(shí)上，利用普遍存在的碳基片段（如羧酸、醇、胺、烯烴等）進(jìn)行交叉偶聯(lián)可以極大簡化復(fù)雜分子的合成路徑。然而，盡管其具有這些優(yōu)勢，但涉及自由基的對映專一性偶聯(lián)反應(yīng)至今未有報(bào)道。由于自由基在瞬間即會發(fā)生外消旋化，因此這類反應(yīng)被普遍認(rèn)為極具挑戰(zhàn)性。目前，僅能通過以下兩種方式控制自由基交叉偶聯(lián)的立體化學(xué)結(jié)果：1）使用手性配體進(jìn)行調(diào)控；2）使用鄰近立體中心的誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)非對映選擇性控制。最近，美國斯克里普斯研究所Phil S. Baran課題組首次通過簡單易得的對映富集磺酰肼化合物與廉價(jià)非手性鎳催化劑組合，成功解決了這一長期難題。該方法無需外源氧化還原試劑或手性配體，即可實(shí)現(xiàn)對映體富集的烷基片段與（雜）芳基鹵化物的立體保持對映專一性自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Figure 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Nature）

首先，作者以對映體富集的磺酰肼11和碘吡啶12作為模板底物對此轉(zhuǎn)化進(jìn)行探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用條件A或條件B時(shí)，使用對映體比例為97.5:2.5的磺酰肼11為原料，可以46-55%的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物13，產(chǎn)物的對映體比例分別為92.5:7.5或93.6:6.4（即對映選擇性保持率分別為89%或92%）（條件A：2 mol% C1, PMP (3.0 equiv), t-amyl alcohol (0.2 M)；條件B：5 mol% C2, PMP (3.0 equiv), carveol (0.2 M)）。作者通過將Cbz保護(hù)基替換為Ts基團(tuán)后進(jìn)行X-射線晶體學(xué)分析，確認(rèn)了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型（立體構(gòu)型保持）。這兩組最終優(yōu)化的反應(yīng)條件極為簡便且相似：使用廉價(jià)的醇類作為溶劑（濃度0.2 M），簡單的叔胺堿，溫和加熱條件，以及2-5 mol%負(fù)載量的廉價(jià)鎳催化劑（Figure 2a）。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Figure 2b）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列不同的環(huán)骨架，如吡啶、嘧啶、噠嗪、吡啶酮、芳烴等均可兼容。此外，一系列不同的吸電子基、給電子基以及鹵原子同樣可兼容此轉(zhuǎn)化。值得注意的是，含鄰位取代基的底物以及游離的苯胺均可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化?？傮w來講，該轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，以30-57%的產(chǎn)率，良好的對映選擇性得到相應(yīng)的產(chǎn)物16-41。

（圖片來源：Nature）

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者以利用11和42作為起始原料，利用此策略可以以兩步（41%，85%）35%的總產(chǎn)率得到手性哌啶產(chǎn)物46（95.2:7.8 er; 89% e.s.）。而文獻(xiàn)報(bào)道的合成路徑則需要五步，僅以19%的總產(chǎn)率得到46（Figure3a）。此外，當(dāng)利用27和47作為起始原料，利用此策略可以以兩步（52%，96%）得到手性哌啶產(chǎn)物51（93.5:6.5 er; 94% e.s.）。這與文獻(xiàn)報(bào)道的需要六步3%的總收率相比具有較大的優(yōu)勢。

隨后，作者通過考察非對映選擇性控制進(jìn)一步探究了該反應(yīng)的立體保持特性（Figure3b）?，F(xiàn)有文獻(xiàn)充分證實(shí)，自由基交叉偶聯(lián)會重置反應(yīng)中心的立體構(gòu)型，其立體化學(xué)結(jié)果由預(yù)先存在的立體中心所決定?；诖耍髡邔⑼庀哙ね?2經(jīng)NaBH4還原得到醇53（反式/順式=3:1）。其中順式異構(gòu)體53a轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的反式磺酰肼54a，與底物12偶聯(lián)后以20:1的選擇性得到反式構(gòu)型哌啶55a。值得注意的是，由反式醇53b制備的順式碘化物56b，在三種不同溶劑中進(jìn)行常規(guī)電催化自由基交叉偶聯(lián)條件時(shí)，仍主要生成反式產(chǎn)物55a。與之形成鮮明對比的是，反式醇53b可轉(zhuǎn)化為保持順式構(gòu)型的磺酰肼54b，最終以5:1的非對映選擇性（硅膠柱層析易分離）獲得順式主產(chǎn)物55b。類似地，3-羥基脯氨酸衍生的順/反式磺酰肼57與12進(jìn)行偶聯(lián)時(shí)，分別以立體保持的方式得到順式加合物58a（反/順=1:5.5）和反式加合物58b（反/順=15.6:1）。作為對照實(shí)驗(yàn)，作者采用經(jīng)典電催化自由基偶聯(lián)條件時(shí)，無論使用順式或反式碘化物59與12反應(yīng)，均主要生成反式加合物58（反/順=8.1-8.2:1）。

接下來，作者通過克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該反應(yīng)的實(shí)用性（Figure3c）。作者以磺酰肼11和芳基碘化物12為原料制備哌啶13。在不改變標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件的情況下，偶聯(lián)反應(yīng)順利進(jìn)行，以50%的分離收率和84%的對映選擇性（e.s.）獲得加合物13。鑒于工藝化學(xué)中已知對映體富集物質(zhì)可通過重結(jié)晶純化，作者脫除Cbz保護(hù)基后，僅經(jīng)過一輪重結(jié)晶即可獲得脫保護(hù)哌啶產(chǎn)物，其立體純度提升至>99.9:0.1 e.r.。

（圖片來源：Nature）

最后，作者對此過程進(jìn)行了機(jī)理探索（Figure4）。作者通過DFT計(jì)算，得出此反應(yīng)通過一種獨(dú)特的含二氮烯鎳過渡態(tài)進(jìn)行，其C-C鍵的形成由N2的釋放來驅(qū)動。此外，作者通過控制實(shí)驗(yàn)得出該反應(yīng)是通過內(nèi)球自由基交叉偶聯(lián)機(jī)制實(shí)現(xiàn)了立體構(gòu)型保持，這一機(jī)制成功規(guī)避了傳統(tǒng)鎳(II)催化體系形成C(sp2)-C(sp3)鍵時(shí)所面臨的熱力學(xué)障礙。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

Phil S. Baran課題組采用易制備的對映富集磺酰肼作為自由基供體，配合廉價(jià)非手性鎳催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了立體保持的自由基偶聯(lián)反應(yīng)。該突破性進(jìn)展主要?dú)w因于磺酰肼自由基前體的兩大特性：（1）通過消除外源氧化還原循環(huán)過程顯著簡化了催化體系；（2）理論計(jì)算證實(shí)反應(yīng)可能通過形成關(guān)鍵的二氮烯-鎳中間體實(shí)現(xiàn)，其C-C鍵形成驅(qū)動力來自于N2釋放。
文獻(xiàn)詳情：

Stereoretentive radical cross-coupling.
Jiawei Sun, Jiayan He, Luca Massaro, David A. Cagan, Jet Tsien, Yu Wang, Flynn C. Attard, Jillian E. Smith, Jason S. Lee, Yu Kawamata, Phil S. Baran*.
Nature, 2025
DOI：10.1038/s41586-025-09011-0