腸道菌群暗藏“二維碼”？APOL分子讓你無(wú)可遁形

出品：科普中國(guó)

作者：楊濤 胡孝虎（中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所）

監(jiān)制：中國(guó)科普博覽

提及細(xì)菌，人們往往將它視作致病威脅。實(shí)際上，酸奶中含有的乳酸菌也是細(xì)菌的一種——屬于益生菌。不過(guò)，這種益生菌只是微生物群落的冰山一角。例如，在你的腸道中，就生活著數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物，總重量相當(dāng)于1.5個(gè)成年人類的大腦，它們共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而精密的“微生物王國(guó)”。那么，我們?nèi)祟愂侨绾喂芾磉@些細(xì)菌使其對(duì)身體有益的呢？

我們團(tuán)隊(duì)（中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢友存團(tuán)隊(duì)）與中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心宋昕陽(yáng)團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)機(jī)體精準(zhǔn)調(diào)控菌群的途徑展開(kāi)研究，相關(guān)成果于2025年5月發(fā)表在《自然》雜志。我們發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道上皮細(xì)胞會(huì)分泌一種“智能識(shí)別器”——APOL9蛋白，人體內(nèi)具有相同功能的則為APOL2蛋白。這種蛋白能夠精準(zhǔn)識(shí)別人體和哺乳動(dòng)物腸道中的一類擬桿菌目細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊脂質(zhì)“標(biāo)記”，誘導(dǎo)外膜囊泡的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)激活腸道免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)對(duì)病原菌的抵抗能力。

圖片來(lái)源：veer圖庫(kù)

腸道中三種菌群，上演“三國(guó)”間的制約與失衡

從嬰兒呱呱墜地，第一次接觸外界環(huán)境的那一刻起，一場(chǎng)看不見(jiàn)的“戰(zhàn)爭(zhēng)”就在其腸道內(nèi)悄然打響。經(jīng)過(guò)激烈“交鋒”，最終會(huì)形成相對(duì)穩(wěn)定的“三國(guó)格局”——有益菌、中性菌和有害菌三大陣營(yíng)，共同構(gòu)建一個(gè)微縮版的“微生物社會(huì)”。

腸道菌群的“通俗”分類

（圖片來(lái)源：作者）

然而，現(xiàn)代生活中的部分行為或癥結(jié)正在打破這種微妙的平衡：抗生素濫用如同“無(wú)差別轟炸”，可能誤傷有益菌；高脂高糖飲食相當(dāng)于給有害菌“輸送糧草”，助其生長(zhǎng)；慢性壓力則會(huì)削弱“守軍”，導(dǎo)致分泌型免疫球蛋白A分泌減少。

每天，這些占據(jù)我們腸道的微生物都在上演著獨(dú)特的“三國(guó)故事”，但面對(duì)偶爾失衡的局面，我們?nèi)祟惥托枰莆照{(diào)控這些微生物的“遙控器”，才能確保身體機(jī)能的穩(wěn)健。

防御系統(tǒng)就位，能否精準(zhǔn)識(shí)別有害菌？

在復(fù)雜的腸道微環(huán)境中，沒(méi)有任何細(xì)菌能孤立生存，它們既相互合作、相互制約，也通過(guò)精妙的“化學(xué)語(yǔ)言”與機(jī)體持續(xù)交流。這些微小的居民會(huì)分泌多種代謝產(chǎn)物：短鏈脂肪酸（如丁酸、丙酸）充當(dāng)“能量貨幣”，神經(jīng)遞質(zhì)（如5-羥色胺、γ-氨基丁酸）構(gòu)成“情緒信號(hào)”，甚至特殊脂質(zhì)分子還能模擬機(jī)體的內(nèi)源性激素。這種對(duì)話頻繁上演，以至于腸道被稱為人體以及哺乳動(dòng)物的“第二大腦”。

面對(duì)微生物的“化學(xué)攻勢(shì)”，機(jī)體進(jìn)化出了精妙的防御體系。腸道上皮細(xì)胞構(gòu)筑起“生物長(zhǎng)城”，不僅包含物理屏障——由緊密連接的蛋白構(gòu)成“磚墻”和黏液層組成“護(hù)城河”，還配備了多種“生化武器”，如防御素、溶菌酶和分泌性的免疫球蛋白。

圖片來(lái)源：veer圖庫(kù)

然而，在種類繁多、數(shù)以萬(wàn)億的微生物面前，這些已知的防御手段顯得有些捉襟見(jiàn)肘?，F(xiàn)代微生物組學(xué)研究揭示，腸道菌群已分化出十多個(gè)門類，包括厚壁菌門、擬桿菌門等主要“王國(guó)”，其下又細(xì)分為1000多個(gè)“部落”。科學(xué)家通過(guò)16S核糖體RNA（16S rRNA）基因測(cè)序等技術(shù)，已能為這些微生物繪制詳盡的“族譜”，但腸道是否也能像科研人員那樣為這些細(xì)菌貼上身份標(biāo)簽，實(shí)現(xiàn)個(gè)體識(shí)別和差異化交流？

APOL分子精準(zhǔn)“掃描”共生菌“身份碼”，刺激免疫

近十年，我們團(tuán)隊(duì)一直深耕于腸道免疫領(lǐng)域，最終結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)和16S rRNA基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)了小鼠腸道上皮細(xì)胞分泌的APOL9蛋白（在人類中對(duì)應(yīng)APOL2）可以特異識(shí)別共生菌。通過(guò)識(shí)別細(xì)胞膜上的特殊脂質(zhì)“標(biāo)記”，這種蛋白能夠精準(zhǔn)識(shí)別出一類擬桿菌目細(xì)菌，識(shí)別過(guò)程如同“掃描儀讀取條形碼”一般。

令人驚奇的是，APOL9并不像傳統(tǒng)抗菌肽那樣通過(guò)穿孔破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、干擾胞內(nèi)代謝或誘導(dǎo)細(xì)胞裂解等方式直接殺菌，而是促使這些細(xì)菌釋放大量納米級(jí)“信息膠囊”——外膜囊泡（Outer membrane vesicles, OMVs）。這些微型囊泡攜帶細(xì)菌的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)與核酸等信息，與完整細(xì)菌相比更安全，也更容易穿越上皮屏障，激活腸道免疫系統(tǒng)，成為宿主與菌群溝通的橋梁。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，樹(shù)突狀細(xì)胞簽收這些納米囊泡快遞后，會(huì)激活免疫細(xì)胞，推動(dòng)腸道中一類特殊免疫細(xì)胞（CD4+CD8αα+ IEL）的發(fā)育。這一系列復(fù)雜的分子調(diào)控，顯著增強(qiáng)了腸道的免疫防御能力。這樣一來(lái)，在受到沙門氏菌等有害菌感染時(shí)，機(jī)體就能更快速有效地抵抗這些病原菌來(lái)保護(hù)自己。

新型載脂蛋白APOL9通過(guò)識(shí)別擬桿菌目細(xì)菌誘導(dǎo)外膜囊泡釋放并增強(qiáng)腸道黏膜免疫

（圖片來(lái)源：作者）

下一階段，基于發(fā)現(xiàn)開(kāi)發(fā)益生菌療法

通過(guò)對(duì)APOL分子的研究，我們了解到機(jī)體不僅能通過(guò)溶菌酶、抗菌肽、補(bǔ)體系統(tǒng)等在內(nèi)的廣譜抗菌機(jī)制，有效識(shí)別并清除多種潛在致病微生物，從而維持腸道等部位的微生態(tài)平衡，還具備精準(zhǔn)調(diào)控特定菌群的能力，如同一位訓(xùn)練有素的“細(xì)菌外交官”。這為我們深入研究宿主如何精細(xì)化調(diào)控腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道免疫提供了新思路?；诖耍型M(jìn)一步設(shè)計(jì)出誘導(dǎo)特定細(xì)菌釋放OMVs的藥物或者是開(kāi)發(fā)攜帶特殊“脂質(zhì)標(biāo)簽”的智能益生菌。

APOL分子的發(fā)現(xiàn)是研究“宿主——細(xì)菌”間精密的相互作用機(jī)制的起點(diǎn)。隨著未來(lái)研究在宿主生物學(xué)領(lǐng)域的縱深拓展，包括對(duì)宿主免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性解析，以及在微生物組學(xué)研究層面的技術(shù)突破，我們將逐步構(gòu)建“宿主——微生物”相互作用的全景式認(rèn)知框架，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道菌群精準(zhǔn)調(diào)控體系的全面認(rèn)識(shí)，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出靶向特定代謝通路的功能性益生菌療法。