蒯銳｜攻克藥物遞送難關(guān)，向藥物開發(fā)“最后一公里”進(jìn)軍

早在1891年，被譽(yù)為“免疫治療之父”的威廉·科利（William Coley）首次嘗試使用細(xì)菌治療腫瘤，試圖通過感染引發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。這一探索被視為現(xiàn)代癌癥免疫治療的開端，并促使科研人員意識(shí)到免疫系統(tǒng)在癌癥治療中的潛力。在此后的漫長歲月里，隨著新的免疫治療靶點(diǎn)及活性分子的發(fā)現(xiàn)，免疫相關(guān)疾病，如腫瘤及自身免疫性疾病等的治療也迎來了新的契機(jī)。

▲蒯銳

盡管如此，免疫藥物的不穩(wěn)定性及存在于組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞層面的遞送屏障嚴(yán)重妨礙了這些藥物分子有效作用于靶點(diǎn)，從而制約療效。另一方面，非特異性的脫靶效應(yīng)也會(huì)帶來嚴(yán)重的毒副作用。如何將藥物分子安全高效遞送到指定的靶點(diǎn)，使其順利走完“最后一公里”，是發(fā)揮免疫治療潛能的關(guān)鍵。十余年前，在四川大學(xué)華西藥學(xué)院，彼時(shí)仍是一名本科學(xué)生的蒯銳，甫一接觸到“藥物遞送”的相關(guān)知識(shí)便激起無限興趣。從四川大學(xué)到美國密歇根大學(xué)再到清華大學(xué)，隨著對藥物遞送和免疫治療研究的不斷深入，蒯銳的信念越發(fā)堅(jiān)定——腳下的路是一條具有廣闊臨床應(yīng)用前景，有望切實(shí)造?；颊叩膶?shí)干之路、熱血之路。

讓理想服務(wù)于現(xiàn)實(shí)

從本科到碩士，蒯銳在四川大學(xué)華西藥學(xué)院度過了7年，這是我國最早開展藥學(xué)教育和最早設(shè)立藥學(xué)一級學(xué)科博士點(diǎn)授權(quán)的單位之一，科研實(shí)力也在我國藥學(xué)領(lǐng)域名列前茅。申請讀博時(shí)，蒯銳卻沒有選擇留下，比起留在熟悉的舒適區(qū)，他更希望去一個(gè)陌生的環(huán)境進(jìn)一步尋求個(gè)人的突破。

讀博期間，蒯銳在密歇根大學(xué)藥學(xué)院詹姆斯·穆恩（James Moon）和安娜·施文德曼（Anna Schwendeman）教授實(shí)驗(yàn)室從事藥物制劑和免疫治療的交叉研究，他的視角更加開闊。兩位教授不同的科研風(fēng)格也對他影響頗深，使他在不斷的學(xué)習(xí)中得以形成屬于自己的一套科研方法和研究思路。對他而言，這是一段收獲斐然、地基牢筑的時(shí)光。

2018年年初，蒯銳加入美國哈佛醫(yī)學(xué)院教授杰弗里·卡普（Jeffrey Karp）的實(shí)驗(yàn)室，從事博士后研究工作。在這期間，他的工作主要是通過仿生學(xué)及工程學(xué)的手段設(shè)計(jì)高效的藥物遞送系統(tǒng)。受到導(dǎo)師的影響，他對如何打通藥物開發(fā)“最后一公里”有了更加深刻的認(rèn)知。他想起自己進(jìn)入這一科研領(lǐng)域的初心，想到一路走來了解到的臨床現(xiàn)狀，回國的想法逐漸浮現(xiàn)——他希望有一天自己的研究能服務(wù)臨床需求、造?；颊摺?/p>

2020年9月，依托我國人才引進(jìn)政策的支持，蒯銳加入清華大學(xué)藥學(xué)院開展獨(dú)立研究。自此，這個(gè)獨(dú)自漂泊異鄉(xiāng)的游子回到家鄉(xiāng)的土地，一邊延續(xù)此前的研究，兢兢業(yè)業(yè)產(chǎn)出成果，一邊盡可能地加強(qiáng)交流合作，致力于聯(lián)通學(xué)校、科研機(jī)構(gòu)、企業(yè)，共同打通藥物開發(fā)的“最后一公里”。

厚積薄發(fā)，道阻且長

蒯銳在介紹自己的研究時(shí)用大眾最熟悉不過的物流打了個(gè)比方：“將藥物遞送至靶點(diǎn)，類似于將快遞精準(zhǔn)送達(dá)目的地。藥物遞送依賴于遞送系統(tǒng)，類似于快遞配送依賴運(yùn)輸工具（汽車、飛機(jī)等）。通常所說的藥物制劑指的是藥物與遞送系統(tǒng)的整體組合。如果藥物在遞送過程中提前釋放或誤入其他組織，不僅會(huì)降低療效，還可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用。我們的研究致力于開發(fā)高效的遞送系統(tǒng)，在時(shí)間與空間維度上提升藥物遞送的精準(zhǔn)性。精準(zhǔn)抵達(dá)靶點(diǎn)的藥物可以進(jìn)一步調(diào)控免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤及自身免疫疾病的安全有效的治療?！?/p>

得益于政策與平臺(tái)的大力支持，歸國后的蒯銳迅速組建起自己的科研團(tuán)隊(duì)，穩(wěn)扎穩(wěn)打、積極進(jìn)取，很快產(chǎn)出一系列高質(zhì)量科研成果：

圍繞小分子藥物在激活免疫應(yīng)答過程中面臨的遞送瓶頸，先后開發(fā)了具有超聲波響應(yīng)性的脂質(zhì)體、“洋蔥式”多層脂質(zhì)體提高小分子藥物的遞送效率，揭示了制劑的納米結(jié)構(gòu)及外部刺激影響小分子藥物遞送行為的關(guān)鍵原理，并在此基礎(chǔ)上建立了利用小分子藥物高效激活免疫應(yīng)答治療多種腫瘤的方法；

圍繞多肽分子在激活免疫應(yīng)答過程中面臨的遞送瓶頸，先后開發(fā)了高密度脂蛋白仿生脂質(zhì)納米盤疫苗、具有超聲波響應(yīng)性的脂質(zhì)納米疫苗，提高多肽分子向靶點(diǎn)的遞送效率，闡明了制劑的納米結(jié)構(gòu)、表面蛋白冠組分、脂質(zhì)膜的流動(dòng)性等因素對遞送行為的影響，并在此基礎(chǔ)上建立了利用多肽分子高效激活免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化治療的方法；

圍繞核酸分子在激活免疫應(yīng)答過程中面臨的遞送瓶頸，設(shè)計(jì)了基于病毒結(jié)構(gòu)啟發(fā)的脂質(zhì)納米凝膠提高核酸分子的遞送效率，闡明了納米凝膠結(jié)構(gòu)影響核酸分子遞送的原理，并在此基礎(chǔ)上建立了利用核酸分子高效激活黏膜免疫應(yīng)答、增強(qiáng)腫瘤新抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答治療黏膜腫瘤和其他實(shí)體瘤的方法。

這些成果不僅為如何精準(zhǔn)調(diào)控免疫應(yīng)答提供了簡單高效的解決方案，也揭示了調(diào)控免疫應(yīng)答的關(guān)鍵制劑因素，對今后設(shè)計(jì)開發(fā)新的效果更好的制劑具有重要參考價(jià)值?；谪徜J的部分早期成果已經(jīng)孵化成立了一家名為“伊沃克生物制藥（EVOQ Therapeutics）”的初創(chuàng)公司，進(jìn)行后續(xù)的轉(zhuǎn)化研究。

初步的勝利似乎近在眼前，蒯銳在欣喜之余沒有絲毫松懈，用他的話來說：“當(dāng)前我們的研究大多數(shù)仍處在實(shí)驗(yàn)室階段，要真正落地轉(zhuǎn)化還有很長的路要走。在這一領(lǐng)域，有數(shù)以萬計(jì)的同行在共同努力著，然而迄今為止成功應(yīng)用到臨床的案例仍是少數(shù)。這是一段漫長且艱難的路程，即使距離終點(diǎn)只差一步，也有可能失敗?！薄笆　?，是科研人員最熟悉的詞匯之一，從古至今，多少偉大的研究成果從這個(gè)詞中誕生。蒯銳早有面臨失敗的心理準(zhǔn)備，但也絕不畏懼這樣的現(xiàn)實(shí)發(fā)生。

當(dāng)有人問蒯銳，科研道路上有沒有經(jīng)歷特別難以邁過的坎坷時(shí)，他思索半晌，林林總總回憶起不少細(xì)碎的過往：有落后于人的惶恐、忙于實(shí)驗(yàn)的疲憊、實(shí)驗(yàn)進(jìn)入瓶頸的焦慮，但無法將它們歸結(jié)于“特別難以邁過的坎坷”。在他看來，科研之路本就是翻越險(xiǎn)峰的道路，若要看到不一樣的風(fēng)景，自然要接受非同尋常的挑戰(zhàn)。正所謂“世之奇?zhèn)?、瑰怪，非常之觀，常在于險(xiǎn)遠(yuǎn)，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也”，面對險(xiǎn)阻，以平常心視之，堅(jiān)韌不拔、腳踏實(shí)地邁好攀登的每一步，總會(huì)有收獲。

在完成各項(xiàng)科研工作的同時(shí)，蒯銳也承擔(dān)了不少教學(xué)工作，對他而言，這是梳理自身研究思路的好機(jī)會(huì)?！拔业慕虒W(xué)和科研相對來說結(jié)合得比較緊密，一些研究內(nèi)容可以直接用作教學(xué)素材，這使我可以更好地把握內(nèi)容的廣度和深度。對學(xué)生來講，他們能夠更好地通過這種研究型教學(xué)模式了解這一領(lǐng)域的前沿，教學(xué)中學(xué)生往往會(huì)問一些很有意思的問題，反過來推動(dòng)研究質(zhì)量的提高。”

科研人員都有一顆強(qiáng)烈的好奇心，在蒯銳看來，能夠基于自己的興趣愛好，在滿足好奇心的同時(shí)，為國家和人民奉獻(xiàn)自己的力量，是一件無比快樂且榮幸的事情。他希望，不論當(dāng)下還是未來，都能有幸與前輩、同行、學(xué)生一同從事這項(xiàng)事業(yè)，從理想中來，到現(xiàn)實(shí)中去。

專家簡介

蒯銳，清華大學(xué)藥學(xué)院副教授、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員、博士生導(dǎo)師。他的研究方向主要集中在藥物制劑和免疫治療的交叉領(lǐng)域，致力于開發(fā)安全高效的免疫制劑來克服制約免疫治療的關(guān)鍵遞送瓶頸。主要研究方向包括：設(shè)計(jì)開發(fā)可克服藥物不穩(wěn)定性及有關(guān)生理屏障的制劑；調(diào)節(jié)制劑在多尺度（如組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞）的時(shí)空分布并研究其與免疫應(yīng)答的相互關(guān)系；探索制劑在不同疾病（如腫瘤、感染性疾病、自身免疫疾?。┲委熤械膽?yīng)用并闡明其作用機(jī)制。作為第一或通訊作者在《自然·材料》（Nature Materials）、《自然·通訊》（Nature Communications）、《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）、《美國化學(xué)學(xué)會(huì)納米雜志》（ACS Nano）、《癌癥研究》（Cancer Research）等期刊發(fā)表多篇論文，累計(jì)引用超過5000次，H因子為25，早期成果孵化成立了伊沃克生物制藥公司。